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“榕”会贯通讲“铂”学|追本溯源，铂类药物引领抗肿瘤化疗的强势浪潮

10月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

铂类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成铂化DNA（Pt-DNA）加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。

为进一步规范铂类药物在临床上的使用，福建省肿瘤医院林榕波教授以《“榕”会贯通讲“铂”学》为题，详述铂类药物尤其是奥沙利铂在临床中的应用要点，助力临床医生提升抗肿瘤治疗效果及超敏反应管理能力。首期内容将主要围绕铂类药物机制、发展历程以及奥沙利铂剂型特点展开。

林榕波

主任医师、硕士生导师

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

铂类药物在抗肿瘤治疗中扮演着至关重要的角色

铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞DNA，包括4个过程：跨膜运转进入细胞；在细胞内发生离解反应生成水合配离子；向靶DNA迁移；与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。

以一代药物顺铂为例，当其进入肿瘤细胞后，由于胞浆中氯离子浓度低，顺铂首先发生水解，两个氯离子被氢氧根离子取代，此后氢氧根离子又被细胞内DNA分子链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代，形成铂化DNA，且由于顺铂分子中两个氯离子相处邻位，故可与DNA链中相邻的碱基结合，结合后DNA的结构和构象改变不明显。

另有数据表明，DNA链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为340pm，而顺铂中两个氯原子间距离为330pm，两者恰好匹配，形成的铂化DNA寿命较长，且不易被细胞蛋白如高移动性蛋白识别并修复。这类顺铂诱导性DNA加合物可表现为DNA链内交联、DNA链间交联和DNA-蛋白交联，这些交联可破坏肿瘤细胞DNA的复制，抑制细胞分裂，最终杀灭肿瘤细胞。

由于铂类药物独特的作用机制，可对多种恶性肿瘤发挥抗肿瘤效果，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至今，铂类药物开发经历了40余年的发展历程，并在抗肿瘤治疗中发挥着不可或缺的作用。

铂类药物多次更新迭代，更好地兼顾疗效和安全性

1978年，美国FDA批准顺铂用于治疗睾丸癌，随后美国国家癌症研究院与百时美施贵宝公司合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用。但是顺铂的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强。

与顺铂相比，第二代铂类药物（卡铂、奈达铂）以“等效、低毒”为特点，在临床上得以广泛使用。卡铂最早于1986年在美国上市。卡铂的特点是化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍，除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺铂，但与顺铂具有交叉耐药性。奈达铂于1995年在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食道癌的有效率均优于顺铂，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，对顺铂耐药者使用奈达铂仍有效。

为进一步解决高度交叉耐药的问题，科学家们又遵循“高效、低毒、不交叉耐药”的宗旨，研发出了第三代铂类药物奥沙利铂和洛铂。奥沙利铂于1996年在法国率先上市。奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。洛铂最初由德国ASAT公司创新原研，2005年在我国获准上市。目前洛铂推荐用于小细胞肺癌、乳腺癌和慢性粒细胞白血病的治疗，与卡铂相似，与顺铂无交叉耐药性。

聚焦奥沙利铂，从剂型看临床管理

奥沙利铂作为第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，临床上常与5-氟尿嘧啶或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效。

奥沙利铂药物有两种剂型已在我国上市，注射用奥沙利铂（注射用无菌粉末）与奥沙利铂注射液。动物实验中奥沙利铂注射液和注射用奥沙利铂毒性相似，但奥沙利铂注射液对比注射用奥沙利铂还存在进一步安全性优势：

首先，奥沙利铂注射液不含乳糖辅料。奥沙利铂注射液中只包含奥沙利铂化合物与注射用水，无辅料乳糖剂其他不溶性微粒。该特点可能会降低患者血栓、静脉炎、药物过敏风险；

第二，奥沙利铂注射液不溶性微粒较少，有利于精准控量。注射用无菌粉末存在更多不溶性微粒，不利于精准控量。而神经毒性反应是奥沙利铂制剂剂量限制性不良反应，当患者出现神经毒性反应时，一些情况下需要减少奥沙利铂剂量。奥沙利铂注射液不溶性微粒较少，奥沙利铂有效成分不易挂壁，更容易确定药品有效剂量；

第三，奥沙利铂注射液使用时无需复溶，减少配药过程中二次污染。注射用奥沙利铂配液过程较为复杂，而奥沙利铂注射液简化了配液流程，减少了配置浓溶液的步骤，减少了针头拔插，因此减少配液过程的二次感染。真实世界中，由注射器污染带来的血流感染约占0.9%，所以使用奥沙利铂注射液可潜在降低患者医院感染风险；

第四，奥沙利铂注射液包装多使用中性硼硅玻璃，具有较好的化学稳定性。出于注射液贮藏需要，奥沙利铂注射液通常使用中性硼硅玻璃，而注射用奥沙利铂通常使用钠钙玻璃。而中性硼硅玻璃具有高化学稳定性，耐受药品侵蚀，降低潜在的药品质变风险；

第五，奥沙利铂注射液无需复溶，减少医护人员职业暴露，提高医护人员安全性。注射用奥沙利铂复溶时间约为15~20分钟，医护人员暴露时间更长，医护人员可能受到较大的安全性威胁；

另外，当考虑医疗条件落后地区或基层医院时，由于医护人员综合能力可能存在不足，更多的配液步骤可能导致注射器污染的进一步增加，进一步提升患者安全性威胁。

从临床管理以及患者用药安全性等方面来看，注射用奥沙利铂的应用情境受到剂型特点的影响较大，而奥沙利铂注射液适用范围更广泛，可为更多患者带来获益。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Zika