在精准治疗时代，靶向治疗是炙手可热的精准疗法之一, 研究者也在不断探索新的靶点并开发相应的新疗法。HER2突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要生物标志物，与患者预后差相关。一直以来，由于缺乏有效的靶向治疗方案，HER2突变患者只能参考无驱动基因突变晚期NSCLC的治疗选择。随着DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05取得突破，10月9日，NMPA批准了抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗的适应症，为患者带来了新的治疗选择。
【肿瘤资讯-HER2学社】第十期特邀湖南省第二人民医院杨农教授回顾并深入解析HER2突变NSCLC的治疗现状。
主任医师 博导
海南热带肿瘤研究所、海南省肿瘤医院、海南成美医院长聘专家
2017-2023七届全国“年度好大夫”
第六届 国之名医·优秀风范
国家科技重大专项首席专家
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
中国医师协会肿瘤学分会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员
湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员
肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任
湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
面临挑战：HER2突变晚期NSCLC预后差，
治疗需求未被满足
2004年，科学家在NSCLC中首次发现了发生于HER2基因酪氨酸激酶结构域内的激活突变[1]，后续开展的体外和体内研究证实了HER2突变的致癌潜力[2-4]。HER2突变肺腺癌一般与女性、亚洲地区、从不吸烟者相关；HER2突变可鉴定出一种独特的肺腺癌亚群，是晚期NSCLC的重要生物标志物。HER2突变与晚期NSCLC预后差相关，且易出现脑转移；在疾病过程中约有50%的HER2突变NSCLC患者可能发生脑转移，分别约有19%、28%的HER2突变NSCLC在诊断时和治疗过程中可能出现脑转移[5]。
相比其他地区（1-3%），亚洲地区患者HER2突变的发生率略高，约为1.4-6.7%[6]，HER2突变在晚期肺腺癌中国人群中的发生率约为2-4%[7]，一项纳入7395例中国患者的研究显示，HER2突变的发生率为5.4%[8]。在所有恶性肿瘤中肺癌发生率高居榜首，例如中国每年约有106万新发病例[9]，因此每年约有3.3万新发HER2突变肺癌病例。近20年来，这部分患者无有效的精准靶向疗法可用，我国HER2突变NSCLC的一线治疗选择主要参考驱动基因阴性NSCLC的治疗方案，即化疗±免疫治疗。整体而言，此类患者存在较大未被满足的治疗需求，亟需更开发更有效的新型疗法。
遭遇瓶颈：
传统药物、新型药物有效率难以突破约30%
研究者既往在HER2突变NSCLC中探索过多种传统治疗药物的有效性。例如一项多中心、随机双盲III期试验评估了多西他赛在此类患者中的疗效。此研究纳入一线含铂化疗方案治疗期间或之后进展的鳞状或非鳞状NSCLC，1253例患者被随机分配接受多西他赛75mg/m2±雷莫西尤单抗或安慰剂治疗，直至患者疾病进展、或出现不可接受的毒性、停药或死亡。结果显示，625例接受多西他赛治疗的HER2突变NSCLC的中位生存期（OS）仅为 9.1个月，中位无进展生存期（PFS）仅为3.0个月[10]。且有研究显示，HER2突变NSCLC从培美曲塞治疗中的获益低于ALK/ROS1融合患者，中位PFS分别为5.1 vs 9.2个月（P=0.004）[11]。
有研究显示免疫治疗在经治晚期NSCLC总人群中的疗效优于化疗，但HER2突变患者并不能从免疫单药中获益，HER2突变接受免疫单药的客观缓解率（ORR）为7%，低于KRAS、BRAF、ROS1和EGFR变异患者[11]。一项随机、开放标签的III期临床试验纳入经治IIIB或IV期鳞状或非鳞状NSCLC。1225例患者按1:1随机分配接受阿替利珠单抗或多西他赛治疗。结果显示，阿替利珠单抗二线治疗HER2突变NSCLC疗效不佳，ORR仅14%，中位PFS仅2.8个月[12]。
HER2与EGFR属于同家族成员，但相关探索显示，不同类型小分子EGFR-TKI在HER2突变NSCLC中均表现不佳。例如NICHE试验显示，阿法替尼在经化疗治疗进展的HER2突变NSCLC中仅展现8%的ORR，中位PFS只有15.9周[13] ，一项前瞻性、多中心、开放标签II期研究中评估了吡咯替尼用于经治HER2突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组的ORR为30%，中位PFS为6.9个月[14]。其他小分子例如达可替尼在II期研究中的ORR仅约10%[15]。
大分子单克隆抗体在HER2突变NSCLC中也显示较差的疗效。一项多中心、非随机II期研究，前瞻性评估了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于经铂类化疗进展后HER2突变晚期NSCLC的疗效。结果显示，帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC的ORR为28.9%，中位PFS为6.8个月[16]。总之，既往研究显示传统疗法包括化疗、免疫治疗、小分子TKI、大分子抗体等，在HER2突变NSCLC中的疗效难以令人满意，有效率难以突破30%。
闪耀新星：
德曲妥珠单抗引领HER2 ADC治疗新时代
继靶向/免疫疗法之后，新一代的ADC药物异军突起，成为近年来的闪耀新星。ADC药物能克服传统疗法局限性，集大分子与小分子的特性于一身，协同发挥“精准”靶向作用和“高效” 杀伤肿瘤细胞的作用，真正意义上实现了精准靶向地给予化疗。临床前研究显示，ADC对HER2突变肿瘤细胞有效，随后开展的临床研究亦在不同瘤种取得成功。
在肺癌领域，DESTINY-Lung02是一项多中心、全球化、剂量盲法、非对照II期临床研究，经治HER2突变晚期NSCLC患者按2：1比例随机分配接受5.4mg/kg和6.4mg/kg（Q3W）德曲妥珠单抗。基线特征显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg组中亚裔人群分别占比61.8%、60%，分别有73.5%、78%的患者既往接受过PD-1/PD-1单抗，分别有67.6%、62%的患者接受过一线或二线治疗，分别有32.4%、38%的患者既往接受过3线及以上的治疗，基线伴中枢神经系统（CNS）转移患者分别占比34.3%、44%。
最终分析时，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组分别有12.9%、12.0%的患者仍在接受德曲妥珠单抗治疗；两组的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月，两剂量组显示出相当的疗效和获益，且更长随访时间时，5.4mg/kg剂量组仍显示出良好的耐受性。疗效数据显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗确认的客观缓解率（ORR）为50%，有2.9%的患者达到完全缓解，有47.1%的患者达到部分缓解，疾病控制率（DCR）为93.1%，中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月。5.4mg/kg剂量组的中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，中位总生存期（OS）为19个月。结果显示，在经过多线治疗、70%以上患者接受过免疫治疗的情况下，德曲妥珠单抗仍显示出优异的抗肿瘤疗效、良好的耐受性和生存获益
基于DESTINY-Lung02结果，德曲妥珠单抗于2022年获得FDA批准用于HER2突变NSCLC的后线治疗，且获得NCCN/CSCO/ASCO/ESMO指南的持续推荐。
NCCN/CSCO/ASCO/ESMO指南中
HER2突变NSCLC的治疗推荐
HER2突变晚期NSCLC的一线治疗选择主要参考驱动基因阴性患者的治疗方案。在后线治疗领域，基于近两年来DESTINY-Lung系列研究的优异结果，德曲妥珠单抗成为全新的精准靶向治疗方案，并持续获得国内外权威指南的推荐。
在2024版NCCN非小细胞肺癌指南中[17]，HER2突变NSCLC一线治疗需要参考“腺癌、大细胞癌、非特指性非小细胞肺癌（NSCLC NOS）和鳞状细胞癌”患者的治疗。HER2突变晚期NSCLC一线治疗进展后的后线方案中，德曲妥珠单抗是截止目前唯一的优选推荐方案。
图1 2024版NCCN非小细胞肺癌指南
在2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中[18]，HER2突变IV期NSCLC的一线治疗选择无分级推荐，主要参考“无驱动基因NSCLC的一线治疗”。此类患者的后线治疗有分级推荐，其中I级推荐“参考驱动基因阴性患者的后线治疗”； II级推荐只有德曲妥珠单抗，且是目前唯一一种被推荐的ADC药物。
图2 2024版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐
2023.V3版ASCO驱动基因阳性IV期NSCLC指南显示[19]，德曲妥珠单抗是HER2变异IV期NSCLC二线及后线治疗方案中唯一一种治疗推荐（强烈推荐）。指南指出，由于潜在靶点耐药机制的发展，应尽力通过组织和/或血液NGS检测是否存在新的变异。若患者已接受所有靶向治疗，或无可用靶向疗法，临床医生可以参照无驱动变异IV期NSCLC指南给予标准治疗方案。
图3 2023版ASCO驱动基因阳性IV期NSCLC指南
在2023版ESMO致癌驱动基因转移性NSCLC指南中[20]，对于既接受过一线治疗的HER2 20外显子突变患者，如果药物可及，建议给予德曲妥珠单抗。
图4 2023版ESMO致癌驱动基因转移性NSCLC指南
总结
自HER2突变被发现的近20年来，研究者一直在探索新型的疗法，以期满足HER2突变NSCLC临床上面临的治疗需求。遗憾的是，随着研究的推进，人们逐渐认识到HER2突变NSCLC不同于其他瘤种，更加难治；既往传统疗法均难以在NSCLC中发挥抗肿瘤作用。研究者采用独特设计开发出了新一代ADC药物，在各个肿瘤领域相继取得优异结果，亦为HER2突变NSCLC带来首次重大突破，开启了此类NSCLC治疗的新纪元。期待未来德曲妥珠单抗在NSCLC不同治疗领域更多研究结果的公布，为临床应用提供丰富循证依据，造福更多肺癌患者。
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