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望岳谈 | 柳暗花明？62岁mCRC患者一二线治疗接连失败，TAS-102联合贝伐珠单抗带来后线长生存

10月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性结直肠癌（mCRC）的治疗已经进入精准治疗时代，结合MSI、KRAS、NRAS、BRAF等检测结果，选择个体化治疗方案，有助于患者达到更好的治疗结局。部分患者接受前线治疗方案可能迅速产生进展，然而如果选择了合适的后线治疗方案，仍然有望通过治疗长期获益。本期【望岳谈】带来一例62岁男性乙状结肠癌患者，术后经辅助治疗后复发，晚期一线、二线治疗均迅速进展，三线接受TAS-102联合贝伐珠单抗成功获益，目前总生存时间已超82个月。特邀浙江省肿瘤医院张波教授进行点评。

病例分享

患者基本信息：

患者男，62岁，既往史无特殊。

诊断经过

2021-06-17 外院肠镜示：距肛20-25cm乙状结肠见菜花样隆起，呈环周改变。活检病理：腺癌。
2021-07-07外院全腹增强CT示：乙状结肠下段肠壁增厚，考虑结肠癌，伴周围脂肪间隙内及右侧闭孔区淋巴结转移。
2021-07-02 外院胸片示：未见明显异常。
入院诊断：乙状结肠癌（cT3N+M0)。

手术及术后辅助治疗

2021-07-09于外院行“乙状结肠切除+肠系膜淋巴结清扫+肠粘连松解+右侧侧方淋巴结清扫术”。

术后病理示：（乙状结肠）中分化管状腺癌伴黏液腺癌，侵透肌层至浆膜下，上下切缘（-）；
区域淋巴结可见癌转移，分组如下：右髂内血管0/3，右髂脉管旁0/4，右闭孔0/6，中间0/1，直肠上动脉旁0/3，肠系膜下动脉根0/3，肠旁2/5，癌结节1枚。

免疫组化：pMMR。

基因检测：KRAS突变。

术后病理分期：pT3N1M0，IIIB期。

2021-08至2022-02，期间行XELOX方案辅助化疗8次。期间于2021-12在我院复查全腹增强CT：未见明显异常。

2022-04 我院复查胸部CT示：左肺下叶磨玻璃结节，较2021-12-29片相仿。

2022-05-07于外院行胸腔镜左肺下叶部分切除+区域淋巴结清扫术。

术后病理：浸润性腺癌，区域淋巴结未见癌转移。

疾病复发及晚期一线治疗

2022-09于我院复查全腹增强CT示：结肠术后改变，盆腔多发结节灶，右侧较大一枚侵及邻近右侧输尿管，伴其上右集合系统扩张，考虑肿瘤转移。（在我院行右侧输尿管支架植入术）。

图1. 2022-09腹部增强CT提示盆腔多发肿瘤转移

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图2. 2021-09至2022-09患者血肿瘤标志物变化曲线

更新诊断：乙状结肠癌术后盆腔多发转移。
2022-10至2023-01，期间行“伊立替康+卡培他滨+贝伐珠单抗”治疗4疗程。

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图3. 2023-02行腹部增强CT，提示腹盆腔转移灶较前增大、增多

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图4. 2022-10至2023-02 血肿瘤标志物变化曲线

晚期二线治疗
更新诊断：乙状结肠癌术后盆腔多发转移，治疗后进展。
2023-02至2023-05，行“瑞戈非尼片120mg qd po”治疗。
2023-05于我院复查全腹增强CT示：腹、盆腔多发结节灶，较2023-02-06片病灶增大、增多，考虑肿瘤转移。
2023-05 血肿瘤标志物：CEA 3.9 μg/L CA199 53.0U/mL（↑）。

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图5. 2023-05腹部增强CT提示，腹盆腔转移灶较前增大、增多

晚期三线治疗
更新诊断：乙状结肠癌术后盆腔多发转移，二线治疗后再次进展。
2023-05至2024-06，行“TAS-102 60mg bid d1-5+贝伐珠单抗400mg q2w”治疗。期间患者耐受性好，仅出现短期血压升高，经对症治疗后恢复正常，未发现有其他明显不良反应。
2023-08，复查腹部增强CT提示：腹、盆腔多发结节灶，考虑肿瘤转移，较2023-05-06片部分病灶缩小。
2023-12，复查腹部增强CT提示：腹、盆腔多发结节灶，考虑肿瘤转移，较2023-08-23片相仿。
2024-03，复查腹部增强CT提示：腹、盆腔多发结节灶，考虑肿瘤转移，较2023-12-06片相仿。

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图6. 2023-08腹部增强CT提示，腹盆腔转移灶较前缩小

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图7. 2023-07至2024-05，血肿瘤标志物变化曲线

治疗小结

专家点评

张波

副主任医师

浙江省肿瘤医院中西医结合科科副主任（主持工作）
硕士生导师特聘副研究员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会肝癌专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合胰腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会中西医结合营养专家协作组委员
浙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会常务委员
浙江省中医药学会肿瘤分会青年委员
浙江省营养学会临床营养专业委员会患者营养教育学组委员
杭州市拱墅区公民健康素质讲师团讲师
浙江省医坛新秀培养对象
中国科学院大学附属肿瘤医院青年骨干培养对象

该患者诊断为乙状结肠癌，pT3N1M0，术后接受XELOX方案辅助化疗，并于2022年9月复发。复发提示该肿瘤对术后基于奥沙利铂的辅助治疗方案并不敏感，主诊医生基于此选择了伊立替康+卡培他滨+贝伐珠单抗的晚期一线治疗方案，该方案值得肯定。然而，值得注意的是，根据临床实践经验，该方案在真实世界二线治疗中的疗效反应不佳，本病例患者在接受治疗4周期后也很快发生进展。此后二线治疗中患者接受瑞戈非尼治疗。患者在接受瑞戈非尼治疗约3月后，再次产生盆腔病灶的进展。

三线方案中，主诊医生选择了TAS-102联合贝伐珠单抗的方案，该治疗选择非常优秀。考虑到患者既往未接受充分的贝伐珠单抗或氟尿嘧啶类药物治疗，TML研究提示^[1]，除对贝伐珠单抗原发耐药患者外，贝伐珠单抗在mCRC患者治疗中跨线应用仍可带来获益。而TAS-102单药既往已经在临床研究中显示出不逊于瑞戈非尼的疗效表现，在开放标签、随机、III期SUNLIGHT研究中^[2]，TAS-102联合贝伐珠单抗的联合方案取得了更优异的疗效表现，显著改善了总生存（OS）获益，中位OS可达10.8个月，对比单药进一步降低了39%的死亡风险。基于此，在新版指南中，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案也获得了三线治疗的I级推荐（1A类证据）^[3]。

目前患者仍持续接受TAS-102联合贝伐珠单抗获益中，后续如疾病再度产生进展，考虑到患者仍未发生广泛进展，仍然有丰富治疗选择。该患者一线、二线治疗均短时间内迅速产生进展，然而三线接受TAS-102联合贝伐珠单抗后长期获益，提示了肿瘤的生物学特性，在选择合适治疗方案的前提下，仍然可有效控制肿瘤增殖，因此未来或可尝试联合局部治疗进行干预。例如针对肝部寡转移，可尝试联合射频消融、SBRT、手术等；针对盆腔局部进展，可考虑粒子植入等手段，均有望帮助患者进一步延长生存时间，提高生活质量。如果产生广泛进展，考虑到患者长期接受TAS-102联合贝伐珠单抗治疗，且耐受性尚可，可再次考虑化疗方案或抗血管生成类小分子TKI，或其他靶向治疗药物如HDAC抑制剂的联合方案等。

参考文献

[1] Dirk Arnold , Thierry Andre , Jaafar Bennouna , Javier Sastre , Pia J. Osterlund , Richard Greil.Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).Meeting Abstract | 2012 ASCO Annual Meeting II
[2] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.
[3] CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Zika