2022年8月，新型靶向HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）凭借DESTINY-Lung02研究结果，获得FDA批准用于HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC的后线治疗，率先开启了肺癌ADC药物治疗的先河，引领了HER2（ERBB2）突变肺癌治疗里程碑式的革新。10月9日，基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05研究结果，德曲妥珠单抗此项适应症获得NMPA批准，为中国经治HER2突变晚期NSCLC带来全新治疗选择。
【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授解读ADC药物发展及相关研究成果。
国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家，国务院特殊津贴获得者
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会会长
ASCO 亚洲委员会委员
JSMO 国际委员会委员
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
跨越百年，
肺癌领域首个ADC药物德曲妥珠单抗获批
自1910年Paul Ehrlich教授首次提出ADC药物的概念以来，历经长期的探索，2000年首个ADC药物gemtuzumab ozogamicin获得FDA批准上市，用于复发性 CD33+成人急性髓系白血病[1]。早期ADC药物通常采用鼠源单克隆抗体与传统化疗药物共价结合的形式，由于具有免疫原性、低效力且靶细胞选择性未达最优的缺点，疗效不佳[2]。
历经百年，ADC技术平台，发展经历了三代技术升级获得诸多突破。德曲妥珠单抗是第三代ADC药物的优秀代表，已在多个实体瘤领域获得了多项适应症，并成为肺癌领域首个获批的ADC药物。
图1 ADC药物发展史
德曲妥珠单抗结构独特，强效抗肿瘤
德曲妥珠单抗能从众多ADC药物中脱颖而出，主要是基于其独特的结构设计。在抗体选择上，德曲妥珠单抗采用了保留生物活性的、精准靶向HER2（ERBB2）的人源化IgG1曲妥珠单抗，可精准识别并靶向结合HER2（ERBB2）突变特异性肿瘤细胞。在连接子与单抗的连接技术方面，德曲妥珠单抗采用链间半胱氨酸偶联，产生的药物更均质；药物抗体比（DAR）高达8，产生更强的抗肿瘤作用。德曲妥珠单抗采用的可裂解四肽连接子在血液循环中高度稳定，脱落率极低；同时，载药释放具有肿瘤细胞特异性，药物进入细胞后，肿瘤微环境中表达上调的溶酶体蛋白酶识别连接子位点并切割释放载药。
德曲妥珠单抗的载药是具有高毒性的拓扑异构酶I抑制剂DXd，IC50值为0.31umol/L，抗肿瘤活性是常规化疗药物的约100-1000倍[3,4]；除了对靶病灶的杀伤，游离DXd易透过细胞膜诱导强效旁观者效应，杀伤邻近异质性肿瘤细胞；游离DXd半衰期极短，可被快速清除，能保证系统治疗的安全性。独特的结构和独特抗肿瘤作用机制使德曲妥珠单抗成为新一代ADC药物的卓越代表。
图2 德曲妥珠单抗结构示意图
经典研究结果回顾
DESTINY-Lung02中期/最终分析印证，
德曲妥珠单抗疗效优异、耐受性良好
FDA批准5.4mg/kg德曲妥珠单抗上市，主要基于DESTINY-Lung02研究的结果。DESTINY-Lung02研究是一项多中心、随机、盲法、非对照的II期临床试验，在北美、亚洲、欧洲、澳大利亚等47个地区开展，旨在评估5.4mg/kg或6.4mg/kg德曲妥珠单抗用于经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC的疗效和安全性。去年WCLC大会公布结果并同步发表JCO[5]，5.4mg/kg德曲妥珠单抗组中，经盲法独立中心审查确认的客观缓解率（ORR）为49.0%，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，中位总生存期（OS）为19.5个月。安全性结果显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗具有更好的耐受性。
DESTINY-Lung02最终分析亮相今年ASCO大会[6]，5.4mg/kg德曲妥珠单抗的ORR为50.0%，中位PFS为10.0个月，中位OS为19.0个月。同时研究公布患者报告结局（PRO）结果，根据欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）总体健康状况 (GHS)进行评分。两组患者治疗期间，EORTC QLQ-C30疼痛和身体功能评分、非小细胞肺癌症状评估问卷（NSCLC-SAQ）疼痛症状评分等均保持稳定。持续接受德曲妥珠单抗治疗患者可维持良好的HRQoL，5.4mg/kg剂量德曲妥珠单抗具有更优获益-风险比。
图3 DESTINY-Lung02研究最终分析结果
DESTINY-Lung05研究：
德曲妥珠单抗在中国人群中疗效卓越
DESTINY-Lung05作为DESTINY-Lung02的中国桥接研究，是一项开放标签、单臂、II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗用于至少一线治疗期间或治疗进展后HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性[7] 。关键入组标准包括病理学确认的非鳞状转移性NSCLC患者、至少接受过一种抗肿瘤全身治疗、经FFPE肿瘤组织检测为HER2（ERBB2）突变、WHO或ECOG评分为0或1、按RECIST 1.1标准经研究者至少有一个可测量病灶。主要终点经ICR评估确认的ORR。
研究结果在2024 AACR大会首次公布，中位随访9.8个月时，72例HER2（ERBB2）突突转移性NSCLC患者至少接受1剂5.4mg/kg德曲妥珠单抗治疗。结果显示，由ICR评估确认的ORR为58.3%，其中1.4%的患者达到完全缓解，56.9%的患者达到部分缓解，中位缓解持续时间（DoR）未达到，疾病控制率（DCR）为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。经研究者评估确认的ORR为58.3%，中位DoR为9个月，DCR为93.1%，中位PFS为10.8个月，12个月PFS率为39.7%。安全性结果显示，德曲妥珠单抗中位暴露时间为7.9个月，3级及以上药物相关不良事件（AE）发生率为51.4%，无5级药物相关AE发生。
总体上与全球人群一致，德曲妥珠单抗展现出良好的耐受性。DESTINY-Lung05与DESTINY-Lung02研究结果具有一致性，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC中国患者中显示出有临床意义和持久的缓解和良好的耐受性。
图4 DESTINY-Lung05研究结果
总结与展望
创新药物的发展和上市蕴含着科学者和研究者的心血，经过近百年的发展，ADC药物已然成为抗肿瘤领域的新生力量，德曲妥珠单抗作为新型ADC的先行者，引领新型创新药物进入精准医疗新时代。DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05研究结果先后证实了德曲妥珠单抗在全球和中国晚期经治HER2突变NSCLC中的卓越疗效和良好耐受性。在肺癌治疗领域，德曲妥珠单抗广泛布局，已拓展至晚期HER2突变一线治疗及HER2过表达人群的治疗。今年4月，FDA已批准德曲妥珠单抗用于包括肺癌在内的HER2过表达（IHC 3＋）实体瘤的后线治疗。期待未来，德曲妥珠单抗继续领航ADC药物持续破局HER2突变和其他HER2变异疾病领域，开辟NSCLC抗HER2靶向治疗新未来。
[1]Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7（1）:93.
[2]Jin Y, Edalatian Zakeri S, Bahal R, Wiemer AJ. New Technologies Bloom Together for Bettering Cancer Drug Conjugates. Pharmacol Rev. 2022;74（3）:680-711.
[3]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2822.
[4]Okamoto, H, Oitate, M, Hagihara, K, et al. Pharmacokinetics of trastuzumab deruxtecan (T-DXd), a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate, in HER2-positive tumour-bearing mice. Xenobiotica, 50(10), 1242–1250. https://doi.org/10.1080/00498254.2020.1755909
[5] Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863. doi: 10.1200/JCO.23.01361. Epub 2023 Sep 11.
[6]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[7]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
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