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【肺长TALK】洛拉替尼一线治疗优选地位，百尺竿头，更进一步

10月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大开幕，来自全球的肺癌领域专家代表共襄盛举，分享最新临床进展。此前CROWN研究报告了5年随访数据^[1]，中位PFS仍未达到，5年PFS率60%，洛拉替尼的全身疗效、颅内疗效和长期使用安全可控，为ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗树立了新标杆。在本次ESMO大会中，洛拉替尼进一步公布了III期CROWN 研究亚洲患者亚组的5年长期随访最新结果^[2]。此次大会CROWN研究亚洲亚组结果的披露，进一步夯实了洛拉替尼一线治疗给ALK阳性晚期NSCLC患者带来的持续获益。为此，肿瘤资讯特邀浙江大学医学院附属第一医院主任医师周建英教授和主任医师周建娅教授对洛拉替尼此次公布的亚洲亚组数据进行深度剖析，以期为晚期ALK阳性NSCLC的靶向治疗开辟新视野，惠及更多患者。

周建英

教授

浙江大学博士生导师，二级教授
浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科名誉主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会名誉会长
浙江省医学会呼吸病分会名誉主任委员

周建娅

教授，博士生导师，主任医师

浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科主任
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委
国家药监总局新药核查专员
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验

01 CROWN研究亚洲人群疗效卓越，进一步夯实洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的优选地位

CROWN研究是一项国际多中心、随机、III期临床研究，旨在比较洛拉替尼和克唑替尼在未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效。研究共纳入了296例患者，其中包括120例亚洲患者，所有患者随机分配到洛拉替尼组(100mg, 每日一次) 或克唑替尼组(250mg, 每日两次)。主要终点是由盲法独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）。本次公布的是针对亚洲亚组5年随访的事后分析，包括疗效（研究者评估）、安全性和不同突变状态的亚组分析，以评估洛拉替尼在亚洲人群中的长期效果（图1）。

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图1. 针对亚洲亚组 5 年事后分析的研究设计

PFS获益

研究结果显示，洛拉替尼组经过62.4个月的中位随访，仍未达到中位PFS（95% CI,64.3-NE），5年PFS率63%, 相比之下，克唑替尼组经过55.1个月的中位随访，中位PFS为9.2个月（95% CI, 7.2-12.7），HR为0.22(95% CI, 0.13-0.37)，和ITT人群5年随访的PFS数据高度一致（图2）。

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图2. PFS结果

颅内无进展生存期（IC TTP）

洛拉替尼组的IC TTP同样未达到（95% CI，NE -NE），克唑替尼组为14.6个月（95% CI，9.2-27.4）（HR，0.01；95% CI，<0.01-0.11）（图3），洛拉替尼组5年无进展率达98%，和ITT人群5年随访的颅内疗效数据一致，表明洛拉替尼在阻遏和抑制脑转移方面具有潜在的长期益处。

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图3. IC TTP结果

客观缓解率

在ORR方面，洛拉替尼组ORR达81.4%，与ITT人群的ORR (81%) 保持高度一致，克唑替尼组ORR为59.0%，IC ORR结果与整体ORR基本一致，洛拉替尼颅内ORR为69.2%，且均为完全缓解。（图4）。

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图4. ORR和IC ORR结果

EML4-ALK V1/V3变异亚型和不同TP53突变状态的PFS

亚洲亚组分析还评估了不同EML4-ALK变异亚型（v1和v3）以及TP53突变状态对PFS的影响。结果显示，无论患者的EML4-ALK变异亚型或TP53突变状态如何，洛拉替尼组的中位PFS均未达到（图5），表明洛拉替尼对于不同ALK变异亚型和TP53突变状态的患者均显示出持久的疗效。

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图5. EML4-ALK融合变异和TP53突变的频率以及对治疗的反应

周建英教授表示，在III期CROWN研究（NCT03052608）的5年随访中，亚洲亚组晚期ALK阳性NSCLC患者接受洛拉替尼治疗后，展现出了优异的疗效：在CROWN研究的亚洲亚组分析中，洛拉替尼组在经过超过5年（62.4个月）的中位随访时间后，中位PFS仍未达到，表明在该时间点，仍有一半以上的患者没有出现疾病进展，这意味着ALK阳性晚期NSCLC对于部分患者来说可以成为一种慢性疾病，与克唑替尼相比，洛拉替尼降低78%的疾病进展或死亡风险，这与今年ASCO大会上公布的洛拉替尼5年PFS率60%的ITT人群数据高度一致。

周建娅教授表示，ALK阳性晚期NSCLC患者的脑转移发病率较高，表现为原发或继发的脑转移。在CROWN研究亚洲亚组中，洛拉替尼在阻遏和控制脑转移方面展现出显著的长期益处，研究结果显示，洛拉替尼组的中位IC TTP未达到，这表明在长达5年的随访期间，超过半数的患者没有观察到颅内病变的进展，而克唑替尼组仅14.6个月就有半数患者发生颅内病变。此外，可以看到HR为0.01，这一数值远小于1，表明与克唑替尼相比，洛拉替尼降低了99%的颅内病变进展风险。这是一个非常亮眼的结果，进一步夯实了洛拉替尼在阻遏和抑制脑转移方面的巨大优势。

02 CROWN研究亚洲人群安全性结果与整体人群一致，未观察到新的安全信号

在安全性结果方面，亚洲患者的安全性结果与整体人群一致，未观察到新的安全信号。发生任何级别、3~4级和严重不良事件（AE）的患者比例分别为100%、81.4%和49.2%。在这些不良事件中，3~4级不良事件主要和高甘油三酯血症（33.9%）、高胆固醇血症（22.0%）和体重增加（22.0%）有关。此外，任何级别的中枢神经系统AE包括了认知影响（25.4%）、情绪影响（11.9%）、精神性影响（5.1%）和语言影响（3.4%）。不良事件还导致的洛拉替尼减量、暂时停药和永久停药的比例分别为23.7%, 69.5%,和13.6%，这些情况均发生在治疗的前26个月内。值得注意的是，并未发现洛拉替尼减量与患者基线体重之间的相关性。在治疗相关AE方面，与治疗相关的不良事件导致永久停药的比例为洛拉替尼组 5.1%，克唑替尼组 8.3%（图6）。

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图6. 任一治疗组中≥20%的患者发生点全因不良事件

周建英教授表示，在长期随访期间，亚洲患者中并未观察到新的不良事件，洛拉替尼的安全性与III期CROWN研究总体人群结果一致，表明洛拉替尼在明显延长了患者生存时间的同时，并没有对患者的生存质量造成很大影响。

周建娅教授表示，长期服用洛拉替尼的安全性在研究中也得到了进一步验证。期待通过进一步收集洛拉替尼在真实世界中的应用数据，以增强临床治疗和长期管理的证据基础。

03 最新亚洲亚组数据为晚期ALK阳性NSCLC亚州患者的治疗贡献了重要证据

周建英教授强调，5年随访结果显示，洛拉替尼在治疗亚洲亚组ALK阳性晚期NSCLC患者方面与全球人群的生存获益和安全性数据一致，这标志着晚期肺癌治疗已经迈入了慢病化管理的新时代。在CROWN研究中，亚洲亚组数据分析结果与ITT人群保持了一致，证实了洛拉替尼作为一线治疗，能够有效控制疾病进展，并显著降低脑转移风险。这一发现为亚洲患者提供了更明确的治疗方向，也为全球ALK阳性NSCLC治疗的标准化和优化贡献了重要证据。

周建娅教授指出，洛拉替尼的颅内疗效数据具有突破性意义，能够将颅内病变进展风险降低99%，这一结果为打破ALK-TKI治疗中的困境提供了新希望。在CROWN亚洲亚组研究数据中，洛拉替尼展现了显著的疗效，与全球人群的获益一致，进一步肯定了其具有为中国患者带来更长的生存时间和更优的生活质量的潜力。周建娅教授进一步提出，未来需要深化对肿瘤疾病长期管理策略的探索，积累更多宝贵经验，以期为ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者群体提供更长期、更有效的治疗方案，从而不断延长患者的生存时间并提高其生活质量。

参考文献

1. Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study.JCO. 2024: JCO. 24.00581.
2. Wu YL, et al. First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study. ESMO Congress 2024, Poster 1279P.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-IR

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