作为三代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），洛拉替尼因其出色的抗肿瘤活性及良好的安全性而备受关注。今年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，CROWN研究的5年随访安全性数据、5年第二次无进展生存期（PFS2）结果及亚裔患者数据相继公布，再度引发临床热烈讨论。在此，【肿瘤资讯】特别邀请上海市肺科医院苏春霞教授为我们深入解读CROWN研究的最新成果，并分享她在临床研究中的宝贵经验。
同济大学教授，附属上海市肺科医院主任医师
上海市肺科医院临床研究中心主任/肿瘤科副主任/内科教研室副主任
科技部重点研发首席科学家
上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会青年委员
美中抗癌协会USCACA执行委员
国际肺癌协作组织多学科协作委员会委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究公益基金管理委员会主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼秘书长等学术任职
主持科技部重点研发专项1项，国家自然科学基金4项，执笔中国《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》等
以第一/通 讯(含共同)作者在 Lancet Respir Med， J Thorac Oncol，Eur J Cancer，Int J Cancer等期刊发表论文60余篇
获国家科技进步二等奖、上海市科学技术进步一等奖，上海市科学技术普及二等奖、上海市抗癌科技奖（科普奖）、上海市科普教育创新二等奖、上海市抗癌科技一等奖等
研究方向：肺癌免疫治疗、精准靶向治疗、抗血管生成治疗及耐药机制与对策，肺癌的筛查和早期诊断，肺癌的个体化综合治疗策略
高效安全、强力控脑，洛拉替尼助力ALK阳性mNSCLC走向“治愈”
苏春霞教授：在2024年的ASCO年会上，CROWN研究的5年数据引起了广泛关注。研究结果显示，洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中位无进展生存期（PFS）超过60个月，且HR仅为0.19，这是该领域内一个很好的HR值。同时，洛拉替尼一线治疗的5年PFS率高达60%。这一数据的公布，不仅创造了迄今为止报道的小分子靶向药物单药治疗晚期NSCLC乃至转移性实体瘤最长的PFS，也进一步巩固了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的优选地位。不仅如此，洛拉替尼组第3-5年无颅内进展率在意向治疗人群（ITT）人群、基线无脑转移人群中均未出现明显变化，显示出洛拉替尼在控制脑转移及阻碍脑转移方面的突出疗效。安全性方面，随着洛拉替尼用药时间延长，未发现新的安全性信号，可见其长期使用的不良反应（AEs）是可管可控的。
在2024 WCLC上，CROWN研究的5年PFS2（从随机化开始至首次序贯治疗出现疾病进展或因任何原因引起死亡的时间）结果也得以公布。这一临床疗效评价指标，为评估治疗方案的综合效益提供了更多依据。结果显示，CROWN研究5年随访(洛拉替尼组中位随访61.4个月)后，一线洛拉替尼序贯治疗的中位PFS2同样未达到(95% CI下限值和上限值均未达到)，5年PFS2率高达67%，表明一线使用洛拉替尼停药后不仅有药可用，且序贯治疗效果同样可观，再度为洛拉替尼的一线应用提供了坚实的数据支持。
同样在WCLC上发表的CROWN研究的5年随访数据的安全性事后分析显示，长期使用洛拉替尼未出现新的安全性信号，洛拉替尼组治疗相关AEs（TRAEs）导致的永久停药率为5%，属于临床可接受范围。其他患者通过减少剂量或暂时停药均得到了有效控制，且剂量减少并不影响洛拉替尼的疗效。
此外，2024年ESMO大会中报告了CROWN研究亚洲亚组的5年随访数据。研究总计纳入120例亚洲患者，经过5年随访，洛拉替尼组的中位PFS同样未达到，对比克唑替尼组，显示出显著PFS优势（HR 0.22，95%CI 0.13-0.37），5年PFS率达到63%，对比克唑替尼组（7%）提高了56%，客观缓解率（ORR）则达到了81.4%。在有基线脑转移的患者中，洛拉替尼组的颅内ORR达到了69.2%（vs. 6.3%），且均为完全缓解。安全性方面，洛拉替尼组仅有3例（5.1%）患者因为TRAEs导致永久停药。克唑替尼组则有5例（8.3%）。亚洲亚组疗效和安全性结果与全球研究结果一致，再次证实了洛拉替尼高效、安全、强势入脑的优势，且更贴近中国患者的临床实践。这些数据的更新为我国临床实践提供了坚实的数据支持，将使更多ALK阳性NSCLC患者能够受益于洛拉替尼。
ALK阳性晚期NSCLC的治疗已经进入了“慢病”时代，临床中的药物选择受到疗效、安全性、可及性和经济负担等多个因素的共同影响。在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择中，洛拉替尼的长期疗效和安全性数据支持其作为优选方案。同时，在脑转移方面，洛拉替尼也显示出其在阻遏和控制脑转移方面的潜力。此外，洛拉替尼的耐药机制逐渐明朗，后续治疗“有迹可循”，为临床用药提供了参考依据。
综上所述，洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中，不仅展现了出色的疗效，同时在安全性和对脑转移的治疗效果上也具有明显优势，是当前治疗选择中的一线优选。随着更多临床数据的公布和更新，洛拉替尼有望继续为ALK阳性NSCLC患者提供更长期、更高质量的生存获益，最终让患者走向“临床治愈”。
从临床问题到真实世界研究，进一步提高ALK阳性mNSCLC患者的临床获益
苏春霞教授：洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，在ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗中显示出显著的疗效，尤其是在穿透血脑屏障和治疗脑转移方面的能力。然而，洛拉替尼在治疗过程中，医生们可能担心中枢神经系统（CNS）不良反应这一低发AEs。这些不良反应可能影响患者的全程管理、生活质量和治疗依从性。洛拉替尼治疗相关的 CNS AEs由于其相较于其他TKIs的TRAEs比较特别，且肿瘤科医生缺乏处理 CNS AEs的相关经验，因此成为了临床上一线应用洛拉替尼的较大阻碍。因此，对这些CNS AEs的管理和优化治疗策略具有重要的临床意义。
洛拉替尼自上市以来，临床积累了很多真实世界研究数据，多为回顾性研究，但目前仍缺乏来自中国人群的真实世界数据。ALK在全球NSCLC中的突变率为5%~7%，我国人口基数巨大，为临床进行AEs探索提供了条件。而在真实世界中，洛拉替尼几乎为后线治疗，缺乏洛拉替尼一线治疗的真实世界研究证据，尤其是针对CNS AEs的真实世界数据分析，大多为AEs全貌描述。
为了更好地明确中国人群中适合接受洛拉替尼治疗的患者特征，并对已经发生CNS AEs的患者进行更好的管理，我院牵头开展了一项单臂、多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究，旨在探索洛拉替尼治疗后发生CNS AEs的管理措施对AEs的影响（1.仅剂量保持/减少/中断；2.剂量调整联合药物干预；3.其他干预措施）。次要目的是探索在真实世界研究中接受洛拉替尼治疗相关CNS AEs的发生率及严重程度，并与CROWN研究中接受洛拉替尼治疗后的CNS AEs发生率与严重程度等进行对比；分析接受洛拉替尼治疗后发生CNS AEs的相关因素，包括基线特征、洛拉替尼治疗线数、给药剂量等；并分析CNS AEs的发生与抗肿瘤疗效（PFS/ORR/颅内PFS/颅内ORR）的相关性。
本项研究（NCT06652555）已通过了立项和伦理，目前正在开展中。这将填补目前关于洛拉替尼在中国人群中一线使用及其CNS AEs管理的真实世界数据的空白，有助于明确在中国人群中接受洛拉替尼治疗后容易发生CNS AEs的患者特征，并通过评估不同的管理措施，为临床医生提供更有效的CNS AEs管理策略，改善患者的生活质量，提高患者的治疗依从性。通过了解CNS AEs的发生情况和相关因素，医生也可以提前介入，减少AEs的发生。总之，这项研究将为ALK阳性晚期NSCLC患者接受洛拉替尼治疗的CNS AEs管理提供重要的全程管理和干预指导建议，对提高患者的生存质量和生存期具有重要的临床价值。
优化研究流程与管理，开展高质量临床研究
苏春霞教授：临床研究的质量与效率对于推动医学进步、改善患者治疗效果至关重要。优化临床研究的开展，确保研究的质量和效率，需要从以下几个方面着手：
● 明确的研究设计：在研究开始之前，必须有一个清晰、科学的研究设计。这包括明确研究目的、研究假设、研究类型（如随机对照试验、观察性研究等）、研究人群、样本量计算以及预期的终点指标。良好的设计是高质量研究的基础。
● 严格的患者筛选与入组标准：确保入选的患者符合研究的纳入和排除标准，这对于研究结果的可靠性至关重要。明确的标准有助于减少混杂因素，提高研究的内部有效性。
● 标准化的操作流程：研究中的所有操作流程，包括患者的评估、治疗、随访以及数据的收集和记录，都应当标准化，以减少偏差。
● 质量控制与质量保证：定期进行质量控制检查，确保研究按照既定的协议进行。同时，建立质量保证体系，对数据的完整性和准确性进行监控。
● 多学科团队合作：临床研究往往涉及多个学科，包括临床医学、药学、统计学、流行病学等。建立多学科团队，确保各个领域的专家能够共同参与研究设计、研究执行和结果分析。
● 充分利用信息技术：现代信息技术，如电子数据捕获系统，可以提高数据收集的效率和准确性。利用信息技术还可以实现远程监控和实时数据管理。
● 持续的培训与教育：研究团队成员需要定期接受培训，以确保他们了解最新的研究方法和法规要求。
● 透明的数据管理和分析：确保研究数据的透明性，包括数据的访问、分析和报告。这有助于提高研究的外部有效性，并增加研究结果的可信度。
● 及时的伦理审查和患者知情同意：在研究的每个阶段，都应当遵循伦理原则，保护患者的权益。确保所有参与者都已充分了解研究内容，并自愿签署知情同意书。
● 有效的沟通与协调：研究团队内部以及与参与研究的各个机构之间的有效沟通对于确保研究的顺利进行至关重要。
通过上述措施，我们可以优化临床研究的开展，确保研究的质量和效率，从而为患者提供更高质量的医疗服务和更有效的治疗方案。
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