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十邑论坛第262期｜结直肠癌治疗新突破：分子驱动精准打击，开启个体化治疗时代！

10月01日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学大会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了来自帕拉塞尔苏斯医科大学的Lukas Weiss博士所分享的主题为分子驱动的结直肠癌治疗策略分享。【肿瘤资讯】特邀三明市第二医院杨兰芳教授进行相关研究解读。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其治疗策略正逐渐从传统的基于解剖部位和临床分期的治疗模式向分子驱动的精准治疗模式转变。近年来，随着对结直肠癌分子生物学研究的深入，越来越多的基因突变被发现并与临床预后和治疗反应相关联。其中，BRAF V600E、HER2阳性和KRAS G12C等突变亚型备受关注，针对这些突变的靶向治疗药物也取得了显著的临床疗效。尽管这些突变在患者中的分布不均，但合计约占1/5，因此精准治疗策略至关重要。

分子检测技术和靶向药物的快速发展正引领结直肠癌治疗走向个体化时代。通过全面分子检测，为每位患者量身定制最佳治疗方案，实现精准治疗的目标。未来，液体活检和ctDNA检测等新兴技术将进一步推动分子检测的普及，为结直肠癌患者带来更精准、更有效的治疗选择。

BRAF V600E突变：挑战与机遇

BRAF V600E突变在结直肠癌患者中占比较高，约为10%，具有侵袭性强、易发生腹膜转移等特点。对于此类患者，评估肿瘤的可切除性十分重要。研究表明，可切除肿瘤并进行手术或局部消融治疗的患者，其总生存期（OS）显著优于未接受这些治疗的患者（图1）。

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图1.转移性结直肠癌患者的总生存期与可切除性和治疗方式的结果

对于初始不可切除的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，一线治疗方案的选择是一个重要问题。临床试验数据显示，三药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗对比双药化疗（FOLFOX或FOLFIRI）联合贝伐珠单抗，可提高患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），并增加接受完整局部治疗的患者比例。然而，对于BRAF突变亚组，三药化疗并未显示出额外的获益（图2）。

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图2.

FIRE-4.5研究则聚焦于靶向治疗的选择，结果显示对于BRAF V600E突变的患者，一线治疗中双药化疗（FOLFIRI）联合西妥昔单抗的效果不如联合贝伐珠单抗，各项指标如客观缓解率（41% vs 57%）、中位PFS（6.7个月 vs 10.7个月）和中位OS（12.9个月 vs 17.1个月）均表现较差（图3）。

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图3. FIRE-4.5研究结果

在二线治疗方面，BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂已证实可显著改善患者的OS。其中，康奈非尼联合西妥昔单抗的方案已获得EMA批准用于二线治疗。目前，正在进行的BREAKWATER研究旨在评估康奈非尼联合西妥昔单抗联合化疗方案在一线治疗中的疗效和安全性。初步安全性数据显示，康奈非尼联合西妥昔单抗联合化疗方案可耐受，但康奈非尼会降低伊立替康水平，因此基于奥沙利铂的化疗方案被选为三期研究的重点（图4）。

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图4. BREAKWATER研究结果

总的来说，BRAF V600E突变型mCRC具有侵袭性强、易转移的特点，需评估可切除性并考虑手术治疗。一线治疗多采用双药化疗联合贝伐珠单抗，对于肿瘤负荷大或广泛转移的患者可考虑三药化疗。二线治疗标准为康奈非尼联合西妥昔单抗，若同时存在微卫星不稳定，则优先考虑免疫治疗。

HER2阳性：靶向治疗点亮希望

HER2阳性转移性结直肠癌患者的治疗选择包括抗HER2抗体曲妥珠单抗联合抗HER2 TKI图卡替尼，以及抗体药物偶联物（ADC）药物T-DXd（曲妥珠单抗Deruxtecan）。

MOUNTAINEER研究显示，曲妥珠单抗联合图卡替尼在RAS野生型、HER2阳性的患者中可获得40%的ORR和24个月的中位OS（图5）。目前，MOUNTAINEER-03 研究正在评估曲妥珠单抗联合图卡替尼联合化疗方案用于一线治疗的疗效。

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图5. 曲妥珠单抗联合图卡替尼治疗HER2阳性转移性结直肠癌的疗效

T-DXd在DESTINY-CRC01和DESTINY-CRC02研究中均显示出良好的抗肿瘤活性，尤其是在HER2高表达（IHC 3+）患者中。然而，T-DXd治疗可能引起间质性肺病（ILD）等不良事件，需要密切监测和管理。

KRAS G12C突变：突破“不可成药”困境

KRAS G12C突变在结直肠癌中相对少见，但与预后不良相关。KRYSTAL-1研究显示，KRAS G12C特异性抑制剂Adagrasib联合Cetuximab在KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者中可获得46%的ORR和6.9个月的中位PFS（图6）。目前，KRYSTAL-10研究正在评估Adagrasib联合Cetuximab在二线治疗中的疗效。

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图6. Adagrasib单药或联合Cetuximab治疗KRAS G12C突变型转移性结直肠癌的疗效

CodeBreaK 300研究是首个针对KRAS G12C突变型转移性结直肠癌三线治疗的随机三期研究，评估了Sotorasib联合Panitumumab与标准治疗方案的疗效。结果显示，Sotorasib联合Panitumumab显著改善了中位PFS，并在高剂量组中获得了30%的ORR（图7）。

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图7. CodeBreaK 300研究结果

此外，CodeBreaK 101 Subprotocol H研究显示，Sotorasib联合Panitumumab联合化疗在二线治疗中具有良好的安全性和有效性，ORR高达55%（图8）。基于这些数据，CodeBreaK 301研究正在评估Sotorasib联合Panitumumab联合化疗方案在一线治疗中的疗效。

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