首页 > 文章详情

Heinz-Josef Lenz教授：“免疫双星”指引mCRC治疗，CheckMate 8HW研究扩展疗效分析重磅公布！

10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为全球最常见的恶性肿瘤之一，结直肠癌是造成全球癌症相关死亡的第二大原因^[1]。在转移性结直肠癌（mCRC）患者中，有5%~7%具有错配修复基因缺陷（dMMR），从而导致微卫星高度不稳定性（MSI-H）表型，这些患者较难从常规化疗中获益，亟需更有效的治疗手段改善生存预后。KEYNOTE-177研究展示了免疫药物为这部分患者带来的治疗机会，但肝转移、腹膜转移等患者从免疫单药治疗中获益较小，仍存在未被满足的临床需求^[2]。为进一步改善免疫治疗疗效，纳武利尤单抗（NIVO）联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（IPI）的“双免”方案在这一领域展开探索，并已显示双免治疗的优秀应用前景。2024年9月25日至29日，第27届中国临床肿瘤学会（CSCO）大会暨2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开，南加州大学诺里斯综合癌症中心Heinz-Josef Lenz教授在大会上公布了CheckMate 8HW研究的扩展疗效分析结果，【肿瘤资讯】特对报告内容进行整理，供读者学习参考。

图片 1.png

CheckMate 8HW公布惊艳结果

MSI-H/dMMR CRC一线标准治疗有望改写

CheckMate 8HW是一项随机、多中心、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗中，比较（1）NIVO联合IPI vs. NIVO单药和（2）NIVO联合IPI vs. 研究者选择化疗方案的疗效与安全性（图1）^[3]。303例患者被随机纳入双免组（n=202）或标准化疗组（n=101），其中各有171例和84例患者被明确为MSI-H/dMMR（表1）。截至2023年10月12日，中位随访时间为31.5个月（6.1~48.4个月）。

图片 2.png

图1. CheckMate-8HW研究设计

表1. 入组患者基线特征

图片 3.png

研究结果显示，NIVO+IPI组无进展生存（PFS）显著优于化疗组（HR 0.21；97.91% CI 0.13~0.35；P＜0.0001），降低患者疾病进展或死亡风险达79%；24个月PFS率为72% vs. 14%（图2）。NIVO+IPI组和化疗组分别有20例（12%）和57例（68%）患者接受了后续全身治疗。在化疗组中，56例（67%）患者接受了后续免疫治疗，其中39例（46%）交叉至本研究双免组，17例（20%）接受了非本研究免疫治疗（表2）。

图片 4.png

图2. 双免治疗组与化疗组PFS获益

表2. 双免治疗组与化疗组患者接受后续治疗情况

图片 5.png

在PFS亚组分析中，双免方案在全部亚组中达到全面获益。在单免治疗疗效不佳的肝转移、腹膜转移患者中，NIVO联合IPI治疗的HR分别为0.11和0.19。同时在具有BRAF、RAS突变的患者中，双免方案HR分别达0.37和0.24。值得注意的是，亚洲人群在双免治疗中获益特别显著，HR达0.03（表3）。

表3. PFS亚组分析

图片 6.png

中位PFS2方面，NIVO+IPI组尚未达到（NR），化疗组为29.9个月，双免方案能够降低患者73%的二次疾病进展或死亡风险（HR=0.27；95% CI 0.17~0.44）。24个月 PFS2 率分别为83% vs. 52%（图3）。尽管交叉率较高，但PFS2结果仍优于化疗，证明了双免治疗在一线应用中的强劲实力，能够显著降低后线治疗的疾病进展风险。

图3. 接受后续治疗后PFS2获益

在双免组接受后续手术的5例患者中，有3例获得病理完全缓解（pCR）（图4）。

图4. 研究中患者接受手术的结局

安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）如下（图5），双免组报告了2例患者出现与治疗相关的死亡。与化疗不同，尽管双免方案治疗时间较长，但3/4级TRAE 较少。且双免治疗的安全性与单药治疗已知特性一致，没有出现新的安全信号。此次公布结果为进一步支持NIVO联合IPI作为MSI-H/dMMR mCRC 患者的标准一线治疗方案提供了更加详实的循证医学证据。

图5. 治疗相关不良事件

勇攀MSI-H/dMMR CRC治疗高峰，双免如何突破免疫治疗疗效“天花板”？

我们知道，MSI-H/dMMR表型的肿瘤相较MSS表型肿瘤具有更高的免疫原性，同时在MSI-H/dMMR 肿瘤中，它们也具有较强异质性，使这一表型mCRC更加难以治疗。根据KEYNOTE-016研究、CheckMate 142研究等既往一系列研究结果，MSI-H CRC患者对PD-1抑制剂具有良好应答。CheckMate 142研究对既往接受或未接受过治疗的 MSI-H/dMMR 或MSS/pMMR mCRC患者进行了以NIVO为基础的治疗探索，双免方案一线治疗的客观缓解率（ORR）达71%（图6），完全缓解（CR）率达20%。

图片 10.png

图6. CheckMate 142研究不同组治疗疗效

在总生存期（OS）方面，NIVO单药二线治疗、双免二线治疗与双免一线治疗组的中位OS分别为44.2个月、NR和NR（图7）。虽然非头对头比较，但也能从后线治疗中看出，双免方案相较单药治疗为患者带来了更大生存获益。

图片 11.png

图7. CheckMate 142研究OS分析

随后，KEYNOTE-177研究在晚期MSI-H/dMMR mCRC一线治疗中展开了探索，中位随访32.4月，相较化疗±靶向治疗，帕博利珠单抗12个月PFS率（55% vs. 37%）、24个月PFS率（48% vs. 19%）、中位PFS（16.5个月 vs. 8.2个月）均显著提高，降低40%的疾病进展或死亡风险（HR 0.60，P=0.0002)。然而，在OS方面，尽管帕博利珠单抗能够在数值上提高患者生存（3年OS率61% vs. 50%，中位OS NR vs. 36.7个月），但没有达到预先设定的统计学显著性（P=0.0359，＞预先设定的优效性界值0.0246）（图8）。

图8. KEYNOTE-177研究PFS与OS分析

CheckMate 8HW研究纳入人群与Keynote-177研究基本一致，根据此前公布的研究结果，帕博利珠单抗降低40%的疾病进展或死亡风险（HR 0.60），而NIVO联合IPI的双免方案降低了79%的疾病进展或死亡风险（HR 0.21），双免方案在一线应用中的价值不言而喻。在2024年ESMO大会上，CheckMate 8HW研究报告了中期分析的亚组疗效与扩展安全性分析，在关键亚组，如不同年龄、不同ECOG PS评分、RAS/BRAF突变状态、是否存在肝转移中，均观察到 NIVO联合IPI组较化疗组在PFS方面的显著改善（图9-12）。

图片 13.png

图9. 不同年龄亚组PFS分析

图10. 不同ECOG PS评分亚组PFS分析

图片 15.png

图11. 不同基因突变状态亚组PFS分析

图片 16.png

图12. 肝转移情况亚组PFS分析

在CheckMate 142研究的双免一线治疗组中，患者5年OS率达67%；CheckMate 8HW研究中，双免方案取得了十分惊艳的HR结果，降低了79%的患者疾病进展或死亡风险，同时降低了73%的二次疾病进展或死亡风险（图13）。这一系列结果引人遐思，双免一线治疗的最终OS结果是否也会更加获益？我们将拭目以待！

图片 17.png

图13. NIVO联合IPI双免治疗方案进展与展望

参考文献

[1] WHO Colorectal Cancer Fact Sheets, Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/colorectal-cancer, accessed [15 May 2024]
[2] Le DT, Diaz LA Jr, Kim TW, et al. Pembrolizumab for previously treated, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient advanced colorectal cancer: final analysis of KEYNOTE-164. Eur J Cancer 2023, 186:185-195.
[3] Abdullaev S, André T, Lei M, et al. A phase III study of nivolumab (NIVO), NIVO + ipilimumab (IPI), or chemotherapy (CT) for microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Checkmate 8HW.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(4_suppl): TPS266–TPS266.

^{ONC-CN-2400414}

责任编辑:Linda
排版编辑：Kaela

10月17日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

治疗越来越精准化，双免治疗在基因检测基础上开展。

10月17日

王隆来

上海市监狱总医院 | 肿瘤内科

免疫双星指引mCRC 治疗

10月17日

林颖

沈阳市苏家屯区妇婴医院 | 儿科

内容精彩，收益良多，谢谢！