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【直抒胸意】陈晨教授：31项NSCLC研究大型荟萃分析显示，pCR、MPR与EFS、OS间存在显著相关性

10月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

早期可手术切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受根治性手术后，预期生存较长，通常需要长期随访时间观察中位总生存期（OS）结果。为更快地促进药物获批，更早为患者带来获益，临床研究多采用替代临床研究终点。病理缓解是衡量新辅助治疗疗效的关键指标，不久前，一项发表于《JNCI Cancer Spectrum》（IF=3.4）的系统荟萃分析评估了在新辅助化疗/放化疗中病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）与无事件生存期（EFS）、OS间的联系。【肿瘤资讯】特邀中南大学湘雅二医院陈晨教授进行点评。

研究背景

近年来，免疫治疗已经逐渐成为可切除NSCLC的围术期标准治疗方案，多项研究采用短期疗效指标作为研究终点，例如CheckMate-816研究便将pCR作为主要终点^[2]，其探索性分析结果反映了pCR可能是提示患者接受纳武利尤单抗联合化疗的早期EFS获益指标。确定可靠的反映早期疗效的预后指标，有助于指导个体化辅助治疗的开展。近期的一些荟萃分析提示，pCR是有希望的早期疗效指标，对比未达到pCR的患者，pCR患者的死亡率和疾病进展事件减少了50%或更多^[3-5]。目前，国际肺癌协会等组织正开展多学科倡议，鼓励通过多学科合作、收集患者个体数据等方式，探索可切除NSCLC替代指标的意义，确立pCR、MPR和长期获益间的相关性。

本次研究中，研究者对此前几项临床研究进行了扩展研究，分析了MPR对OS、EFS，pCR对OS、EFS，以及EFS对OS的预测价值。

研究方法

研究者对MEDLINE、Embase和Cochrane数据库中自2019年3月的数据进行了系统性检索，筛选出可切除NSCLC相关新辅助治疗临床研究。主要终点为确定病理反应是否与OS、EFS相关；通过估计达到pCR或MPR患者的EFS或OS的预期改善，建立EFS和OS疗效相关的模型；确定pCR或MPR疗效是否与OS或EFS结果相关；确定EFS是否与OS结果相关。

研究结果

pCR与OS

总计31项研究被纳入患者水平分析，其中包括26项观察性队列研究、3项单臂研究和2项随机对照研究。新辅助治疗方案为含铂化疗±放疗，在部分新研究中，铂类药物会与多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷或培美曲塞联合使用，更早的研究中则可能与丝裂霉素、长春新碱、异环磷酰胺或氟尿嘧啶联合使用。

下图1显示了20项研究中pCR与OS的风险比。pCR范围为5%~30%，总体OS HR为0.49。结果提示，达到pCR的患者对比未达pCR患者约可降低51%的死亡风险，这种关联在所有研究中均一致。贝叶斯分析则纳入19项研究，结果显示pCR与OS的风险比平均值为0.48。

图1 达到pCR与OS的风险比

在亚组分析中，所有亚组的95% CI均有重叠，特定亚组的风险比之间没有统计学上的显著差异。然而，pCR与OS的相关性在某些亚组中的差异较大，例如仅接受新辅助化疗患者亚组（HR = 0.34，95% CI 0.22-0.53）与接受新辅助放化疗患者亚组（HR = 0.55，95% CI 0.49-0.63）；潜在可切除的患者（HR = 0.37，95% CI 0.22-0.62）与已切除的患者（HR=0.51，95% CI 0.43-0.59）；未接受辅助治疗的患者（HR = 0.39，95% CI 0.24-0.63）与接受某种辅助治疗的患者（HR=0.51，95% CI 0.38-0.67）；将pCR定义为ypT0N0的研究（HR = 0.49，95% CI 0.41-0.58）与将pCR定义为ypT0的研究（HR=0.72，95% CI 0.53-0.99）。

图2 亚组分析

根据12项研究评估，MPR与OS的HR为0.36（95%CI 0.29-0.44）。纳入11项研究的贝叶斯分析中，HR则为0.33（95%PI 0.26-0.42）。亚组分析同样一致指出达到MPR的患者有更好的OS。

图3 MPR与OS的关系

pCR与EFS

根据11项研究中pCR与EFS估计的HR 为0.49（95% CI = 0.41-0.60），纳入8项研究的贝叶斯分析得到的HR为0.47（95%CI 0.37-0.57）。亚组分析与此前OS结果的一致，pCR与EFS的HR，在新辅助化疗组和新辅助放疗组中差异更明显（HR = 0.40，95% CI 0.22-0.73，与HR=0.56，95% CI 0.44-0.72）。

MPR和EFS

根据6项研究中MPR与EFS的数据估计的HR为0.52，贝叶斯分析同样纳入6项研究，MPR与EFS的HR为0.48。尽管亚组分析的研究数量较少，但结果指向达到MPR的患者对比未达MPR的患者，有更好的EFS。

此外，试验水平分析显示，EFS和OS的HR存在中等到强的相关性（R2 = 0.7159），但pCR的治疗效应与OS或EFS之间没有显示出相关性。

研究结论

可切除NSCLC患者接受新辅助治疗后，病理反应与生存之间存在强烈且一致的相关性，EFS与OS之间存在中等到强的相关性。

专家点评

陈晨

中南大学湘雅二医院副主任医师、副教授、研究生导师

Johns Hopkins University 博士后
肺癌早期诊断与精准治疗湖南省重点实验室副主任
湖南省医学会胸外科学专业委员会委员兼秘书
湖南省抗癌协会肿瘤腔镜微创治疗专业委员会副主任委员
湖南省老年医学会胸外科分会委员兼秘书
湖南省医师协会肿瘤医师分会青年委员

早期NSCLC患者术后预期生存较长，需要更长时间的随访以观察OS结果，特别在进入免疫治疗时代后，患者的生存时间得到进一步延长，亟需更有效的替代终点。此前，EFS、DFS作为替代终点的价值已经得到肯定，在新辅助治疗中，pCR与MPR作为衡量新辅助治疗的疗效指标，也被认为具有重要的临床价值。本次分析显示，对于接受新辅助化疗或新辅助放化疗的可切除NSCLC患者，达到pCR可以降低一半的死亡或EFS事件风险，这也与此前一些免疫治疗临床研究得到的结果类似^[6]。同时，MPR与EFS、OS间的相关性同样明显，结果提示，达到pCR或MPR的患者都对比未达到的患者有更长的EFS和OS。

亚组分析还提示了新辅助放疗的临床价值，或许更好的局部控制有利于患者的长期获益。在如今免疫治疗时代，放免联合的协同价值值得期待。当然，临床应用的前提是需要保证综合方案的安全问题。期待未来围术期免疫治疗领域积累丰富的循证医学证据，巩固并进一步验证pCR、MPR与EFS、OS之间的相关性。

参考文献

[1] Nathalie A Waser， et al. Pathological response in resectable non–small cell lung cancer: a systematic literature review and meta-analysis， JNCI Cancer Spectrum， Volume 8， Issue 3， June 2024， pkae021.
[2] Girard N， Spicer J， Provencio M， et al. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Event-free survival (EFS) results from the phase 3 CheckMate 816 trial. Cancer Research. 2022;82(suppl 12):CT012-CT012.
[3] Waser NA， Adam A， Schweikert B， et al. Pathologic response as early endpoint for survival following neoadjuvant therapy (NEO-AT) in resectable non-small cell lung cancer (rNSCLC): systematic literature review and meta-analysis. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S806.
[4]Nadler E， Vasudevan A， Wentworth C， et al. Real-world relationship of early end points to survival end points in patients with resectable non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2023;19(26):1785-1800.
[5]Rosner S， Liu C， Forde PM， et al. Association of pathologic complete response and long-term survival outcomes among patients treated with neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for NSCLC: a meta-analysis. JTO Clin Res Rep. 2022;3(9):100384.
[6] Forde PM， Spicer J， Lu S， et al. ; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. New Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.

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审批编号：CN-144654
过期日期：2024-12-28

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

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