2024年9月25日-29日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于鹭岛厦门盛大召开。国内外肿瘤专家齐聚一堂，探讨临床前沿进展及热点话题。不久前，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式批准恩扎卢胺用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的适应症。本次CSCO会间，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，分析恩扎卢胺新适应症的获批的临床意义，探讨恩扎卢胺在前列腺癌全程管理中的重要价值。
专家简介
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
《中华肿瘤杂志》副总编辑
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
亚太前列腺学会（APPS）前任主席
亚太冷冻外科学会副会长等
恩扎卢胺可显著延缓mHSPC患者疾病进展，高瘤负荷、低瘤负荷、原发、复发全人群均可从治疗中获益
叶定伟教授：恩扎卢胺在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗中已经积累了丰富的循证医学证据，此前，ENZAMET、ARCHES、China ARCHES等多个III期临床试验均报告了恩扎卢胺为mHSPC患者带来的获益。ARCHES研究是此前恩扎卢胺获得FDA批准用于治疗mHSPC的关键Ⅲ期临床研究，在这项全球、双盲、随机对照多中心研究中，恩扎卢胺联合ADT治疗mHSPC显示出以下两大优势[1]。
首先是显著延缓疾病进展。对比安慰剂对照组，恩扎卢胺组的影像学疾病进展风险降低37%（中位rPFS：49.8 vs 38.9个月，HR 0.63），死亡风险显著降低33%（NE vs NE，HR 0.66，P＜0.001）；此外，恩扎卢胺还可以延缓首次接受新抗肿瘤治疗的时间（NE vs 40.5个月，HR 0.38），降低PSA进展风险（HR 0.28）。需注意的是，该研究揭盲后对照组有31.3%的患者交叉至恩扎卢胺组，在这种情况下仍可获得OS阳性结果，可见恩扎卢胺的生存获益优势非常明显。
图1. OS曲线对比
其次，恩扎卢胺获益人群广泛。结合研究亚组分析看来，无论患者瘤负荷高低、既往是否接受过化疗、年轻（＜65岁）或老年（≥65岁）等，在不同亚组中患者均可从恩扎卢胺中获益，该方案可广泛适用于各类mHSPC患者。考虑到目前国内指南主要根据肿瘤负荷进行mHSPC治疗方案的推荐，可以说，恩扎卢胺是覆盖低瘤负荷、高瘤负荷的二代AR抑制剂。
ARCHES研究不同亚组患者的OS
中国人群临床研究获益与全球一致，部分关键疗效指标表现更优
叶定伟教授：CHINA ARCHES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT04076059）[2]，总计在国内的30个研究中心开展，共入组180名中国mHSPC患者。同样旨在对比恩扎卢胺或安慰剂联合ADT治疗mHSPC的疗效和安全性，主要研究终点是至PSA进展时间，次要终点包括rPFS、至首次症状性骨相关事件（SSE）的时间、至去势抵抗的时间、PSA应答（≥50%）、PSA应答（≥90%）、客观缓解率（ORR）等。
对比安慰剂组，恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低了87%（TTPP：HR 0.130，P＜0.0001），rPFS进展风险降低了67%（rPFS：NR vs 19.4个月，HR 0.330，P＜0.001），去势抵抗风险降低82.8%（TTCR：NR vs 8.3个月，HR 0.172，P＜0.001），76.3%的患者的PSA都降低至不可检测水平，这一数据远高于安慰剂对照组的22.8%。需要注意的是，这样的成绩是在安慰剂组对照组中有23例患者交叉至恩扎卢胺组的前提下取得的，更加体现了恩扎卢胺为患者带来的显著获益。
安全性方面，两组的3-4级TEAE发生率分别为52.1% vs 39.0%，严重TEAE的发生率分别为35.3% vs 20.3%，导致剂量减少的TEAE发生率分别为5.0% vs 3.4%，导致剂量中断的TEAE发生率分别为16.0% vs 8.5%，导致中止用药的TEAE发生率分别为5.0% vs 3.4%。虽然恩扎卢胺组的TEAE发生率略高，但整体看来两组间的安全性表现相近似，均表现了可控的安全性和耐受性。
结合该数据可以看出，在中国患者中，恩扎卢胺同样表现出优异的疗效与可控的安全性，甚至在部分关键指标中的获益较全球人群更为明显，显示了该方案在中国患者中的可行性，也因此，基于该研究结果，NMPA批准了恩扎卢胺的新适应症，相信在未来，恩扎卢胺将为更多中国mHSPC患者带来获益。
恩扎卢胺助力前列腺癌患者全程管理，在各类患者中具有丰富联合应用可能
叶定伟教授：恩扎卢胺在获批mHSPC适应症之前，已经在国内获批用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成年患者，以及ADT治疗失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。
针对mCRPC，此前在国际、随机、双盲、安慰剂对照III期Asian PREVAIL研究中显示[3]：恩扎卢胺联合ADT对比安慰剂联合ADT，可以显著延长患者的PSA进展时间（8.31个月 vs 2.86个月，HR 0.38，P＜0.0001），并可改善患者的rPFS（HR 0.31，P＜0.001）和OS（HR 0.33，P=0.0015），该研究同样在揭盲后有很多对照组患者交叉至恩扎卢胺组，在此前提下恩扎卢胺同样体现了显著的OS获益。
而对于nmCRPC患者，在国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期PROSPER研究中，恩扎卢胺＋ADT对比安慰剂+ADT治疗PSA快速上升的nmCRPC患者。在首次报告的中位随访23个月的结果中[4]，恩扎卢胺组对比安慰剂组便已经显著改善了中位MFS（HR 0.29，P＜0.001）以及至PSA进展时间（HR 0.07，P＜0.001）。在中位随访时间延长至67个月时[5]，恩扎卢胺+ADT显著延长了中位OS（67.0个月 vs. 56.3个月，HR 0.73；P=0.001），显著降低了27%的死亡风险。
如今，在与PARP抑制剂的联合探索中，恩扎卢胺也显示了良好的疗效。在2024年ASCO GU报告的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期TALAPRO-2研究中[6]。针对HRR突变的mCRC患者，PARP抑制剂联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂，获得了更好的rPFS表现（NR vs. 13.8个月，HR 0.45，P＜0.0001），并降低了31%的死亡风险（HR 0.69，P=0.068），该研究显示了在mCRCP患者中恩扎卢胺和PARP抑制剂联合应用的能力。
此外，EMBARK研究还显示了恩扎卢胺用于根治术后生化复发（BCR）患者的疗效。这项全球多中心III期研究纳入了根治术后PSA≥1ng/mL或首次EBRT放疗后PSA最低值＞2ng/mL，PSA倍增时间（PSADT）≤9个月的患者，主要研究终点是BICR评估的恩扎卢胺＋ADT对比ADT的MFS，次要终点则包括BICR评估恩扎卢胺对比ADT的MFS，至PSA进展时间，至首次使用新抗肿瘤时间，OS和安全性等。该研究是全球首个NHT用于BCR高危患者并取得阳性结果的III期研究。在2023年AUA大会及NEJM报道的数据中[7]，恩扎卢胺＋ADT对比ADT，将5年MFS率提高了15.9%（87.3% vs 71.4%），转移疾病风险显著降低58%（HR 0.42，P＜0.0001），即使在次要终点方面，恩扎卢胺单药对比ADT，仍然将转移疾病风险降低了37%（MFS：NR vs NR；HR 0.63，P=0.049）。
我们可以看出，恩扎卢胺在mCRPC，nmCRPC或BCR的患者中，均具有明确的获益，而且也拥有丰富的联合探索可能， 从mHSPC到CRPC，恩扎卢胺在前列腺癌患者全程管理中的各个阶段，均有非常好的疗效和安全性，真正给中国前列腺癌患者带来生存获益。
[1] Armstrong AJ, Azad AA, Iguchi T, et al. Improved Survival With Enzalutamide in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(15):1616-1622. doi:10.1200/JCO.22.00193
[2] Gongqian Zeng,et al.China ARCHES: A multicenter phase III randomized double-blind placebo (PBO)-controlled efficacy and safety trial of enzalutamide (ENZA) + androgen deprivation therapy (ADT) vs PBO + ADT in Chinese patients (pts) with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC).Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S954-S1000.
[3] Beer T M, Armstrong A J, Rathkopf D E, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(5): 424-433.
[4] Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(26): 2465-2474.
[5] Sternberg CN, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(23):2197-2206. doi:10.1056/NEJMoa2003892.
[6] Neal D. Shore, et al. Post hoc analysis of rPFS and OS from the TALAPRO-2 (TP-2) study: Genomic subgroups based on likelihood of BRCA or HRR gene alteration status. 2024 ASCO GU. F7.
[7] Freedland S J, de Almeida Luz M, De Giorgi U, et al. Improved outcomes with enzalutamide in biochemically recurrent prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(16): 1453-1465.
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