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2024 CSCO | 徐瑞华教授：如何突破胃肠肿瘤免疫治疗困局？三大创新思路成就破局之钥

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月26日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在厦门盛大启幕。本次会议聚焦“以患为本，共享未来”主题，汇聚了近万名国内外肿瘤学领域的专家与学者，共同探讨肿瘤治疗的最新进展与未来趋势。
在26日上午的全体大会上，来自中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授以“胃肠肿瘤免疫治疗创新”为题，为与会者带来了一场深具启发性的学术盛宴，其深刻的见解、前瞻性的研究成果，照亮了胃肠肿瘤免疫治疗的新方向。【肿瘤资讯】撷取精华，以飨读者。

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徐瑞华教授会议现场照片（来源：2024 CSCO年会官方摄影；已授权）

胃肠肿瘤免疫治疗现状：挑战与机遇并存

胃肠肿瘤因其高发病率与高死亡率长期威胁着国民健康，而我国中晚期患者占比高，普遍预后不佳，更是为临床治疗带来了巨大挑战。虽然中期胃肠肿瘤患者可以施行手术为主的综合治疗，但术后复发率高、器官功能受损；而对于晚期肿瘤患者，传统的化疗与靶向治疗虽然可以在一定程度上延长生存期，但因耐药性问题却使得治疗效果大打折扣。面对手术、化疗、靶向治疗“三板斧”的治疗窘境，免疫治疗以其独特的机制和潜在的治愈能力，成为了胃肠肿瘤治疗领域的新希望。

但徐瑞华教授亦指出，尽管PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的获批为免疫治疗开启了新篇章，但免疫治疗单药有效率低、缺乏疗效标志物等问题仍亟待解决。当前胃肠肿瘤免疫治疗面临的主要挑战包括肿瘤细胞免疫原性低、免疫微环境异质性以及宿主宏环境不利因素等。这些问题不仅影响了免疫治疗在胃肠肿瘤中的效果，还限制了其在更广泛患者群体中的应用。

三大创新路径：突破胃肠肿瘤免疫治疗困局的策略

面对上述挑战与困境，徐瑞华教授和他的团队通过深入研究与探索，提出了三大创新性解决策略。这些策略不仅为胃肠肿瘤免疫治疗提供了新的思路，更为胃肠道肿瘤患者带来了新的希望。

创新路径之一：筛选高免疫原性亚型，指导免疫联合治疗策略

针对肿瘤细胞免疫原性低的问题，徐瑞华教授提出了筛选高免疫原性亚型的解决方案。他介绍道，通过深入研究肿瘤的分子特征，可以发现某些特定亚型的肿瘤细胞具有更高的免疫原性，对免疫治疗更为敏感。因此，通过筛选这些高免疫原性亚型的患者，可以制定更加精准的免疫联合治疗策略，从而提高治疗效果。

徐瑞华教授分享了他团队的多项研究成果以支持这一观点。例如，在晚期胃癌队列中，他们发现高肿瘤突变负荷（TMB）的患者在接受PD-1抗体治疗后，疗效显著提升，总体有效率高达33.3%，远高于低TMB患者的12.1%。这一发现首次证明了TMB可作为胃癌免疫治疗疗效预测标志物，为临床决策提供了重要依据。而在晚期食管癌队列中，其团队成员发现11q13非扩增者对PD-1抗体更为敏感，有效率显著提高，未来可进一步分析靶点与药物开发。此外，在泛癌种领域，研究人员亦发现POLE/POLD1基因突变可作为预测免疫治疗生存获益的新指标。为此，他们提出建立中国肠癌分子分型，并推荐微卫星高度不稳定（MSI-H）亚型的免疫治疗建议，因为此举可使大多数MSI-H中期肠癌患者豁免手术及放化疗，减少器官损伤与毒性，提高治愈率，改善患者生活质量。

此外，能否找到免疫原性细胞死亡作用强的化疗药物，增敏免疫治疗呢？徐瑞华教授团队发现紫杉醇可诱导免疫原性细胞死亡，激活抗肿瘤免疫。他们首创了PD-1抗体联合紫杉醇+顺铂的中国方案，获得了全球最高的有效率。基于JUPITER-06研究，徐瑞华教授团队首创食管癌基因组肿瘤免疫分型，为精准免疫治疗临床决策提供了指导。而食管癌的中国免疫方案（紫杉醇/顺铂+PD-1抗体）也因其在提高疗效、延长患者生存方面的出色表现取得了免疫联合治疗的国际引领地位。鉴于欧美国家含顺铂化免方案的失败，徐瑞华教授牵头多学科团队，开展了研究者发起的临床研究，建立了奥沙利铂免疫联合的中国方案，显著提升了胃癌疗效，亦建立了中期胃癌根治性治疗新模式。对于pMMR免疫耐受型直肠癌，徐瑞华教授团队探索了PD-1抗体联合放化疗模式，显著提升患者治愈率，豁免手术率提高10%。

创新路径之二：寻找新途径激活免疫微环境，逆转免疫治疗抵抗

肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中包含了多种免疫细胞和因子，它们之间的相互作用均对免疫治疗的效果产生重要影响。因此，通过干预肿瘤微环境，或可增强免疫细胞的活性和功能，从而提高免疫治疗的效果。在探索激活免疫微环境的基础研究中，徐瑞华教授团队发现，抗血管生成治疗与免疫治疗具有协同作用，前者可促进免疫细胞浸润，激活免疫微环境，因此他们尝试应用表观、免疫、靶向三药联合策略（CAP方案）治疗既往标准化疗治疗失败的MSS/pMMR型转移性肠癌，实现了有效率3.4倍的提升，开辟了表观遗传药物联合抗血管逆转免疫治疗耐药的新方向。

开发新的免疫靶点亦是增强免疫治疗疗效的重要途径，徐瑞华教授特别指出。其团队在国际上首创晚期胃癌抗CLDN18.2治疗新方案，为CLDN18.2阳性的HER2阴性晚期胃癌患者提供了新的治疗方案，改变了临床实践。靶向铁死亡调控轴，是当下解除免疫微环境抑制的新方向。鉴于IL-1β可促进NNT乙酰化修饰，抵抗CD8+ T导致的肿瘤铁死亡，徐瑞华教授建议可进一步深入探索靶向IL-1β轴诱导的铁死亡。第3个特别值得关注的新靶点是11q13扩增免疫耐受中鉴定到关键靶点ANO1，这是一个离子通道相关蛋白，开发其抑制剂可很好地逆转PD-1抗体的耐药。目前徐瑞华教授团队正在对其分子机制进行深入研究，未来有望开发出新的化合物。

创新路径之三：通过干预饮食和肠道菌群增敏免疫治疗

除了肿瘤微环境外，宿主宏环境也是影响免疫治疗效果的重要因素之一。饮食、肠道菌群等宿主宏环境因素可以通过多种途径影响免疫系统的功能和状态。一些不利因素如营养不良、肠道菌群失调等，会削弱免疫系统的功能，从而降低免疫治疗的疗效。

徐瑞华教授团队在研究中发现甲硫氨酸代谢可影响免疫检查点的甲基化修饰，通过限制必需氨基酸甲硫氨酸饮食，可以提高T细胞介导，进而提高免疫治疗的疗效。针对这一通路，未来可进一步探索。此外，徐瑞华教授团队基于生态免疫特征筛选算法鉴定出了免疫增敏性肠菌，在其Ⅰ期研究中发现活菌制剂RX-af01联合PD-1抗体可使标准治疗失败后的晚期实体瘤病灶显著缩小。

小结：探索不止，致力创建胃肠免疫治疗中国模式

在短短半个小时时间里，徐瑞华教授以其深厚的学术功底和前瞻性的视野，为我们描绘了一幅胃肠肿瘤免疫治疗充满希望和机遇的未来图景。在这个充满挑战的时代里，我们需要以患者为中心，以科学为引领，不断探索和创新；同时加强跨学科合作和跨界融合，共同推动中国胃肠肿瘤免疫治疗的发展，致力于为我国胃肠肿瘤患者提供更加个性化、精准化的治疗方案，创建更加美好的未来。

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