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【2024 CSCO年会】方文涛教授：德立替尼在晚期复发或转移性胸腺癌患者中显示出明确的临床获益并且整体安全性预期可控

09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：2024 CSCO 大会

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门国际会议中心举办。本届年会纳入了【创新药物临床研究数据专场】，这里将展示众多创新药物成果，为肿瘤治疗带来新契机。来自各地的专家学者齐聚一堂，分享他们的研究与见解。上海市交通大学医学院附属胸科医院方文涛教授报告了德立替尼（AL3810）二线或后线治疗晚期复发或转移性胸腺癌的有效性和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究结果。【肿瘤资讯】特对精华内容予以整理，以飨读者。

研究背景

胸腺癌（占胸腺肿瘤约15%）是一种极其罕见的恶性肿瘤（中国年发病率约为0.61/100万，即<1000例/年）。相比胸腺瘤，胸腺癌更具侵袭性、恶性程度更高。由于患者稀少，目前尚无大样本的随机对照研究数据。晚期复发或转移性胸腺癌治疗以化疗为主，但在化疗经治失败后，治疗选择十分有限。德立替尼（AL3810）是一种口服强效、高选择性作用于VEGFR 1-3、FGFR1-3和PDGFRα/β的三靶点酪氨面激酶抑制剂。本报告报道了迄今全球第一个随机、双盲、安慰剂对照临床试验（AL3810-202）的结果，旨在评估德立替尼在晚期复发或转移性胸腺癌患者中的有效性和安全性。

研究方法

AL3810-202是一项全球性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究，旨在全面评估新药德立替尼（AL3810）在至少经过一线化疗失败后，对晚期复发或转移性胸腺癌患者的治疗有效性和安全性。该研究针对的患者群体为上述特定病情的患者，将其随机分为两组，一组接受10mg QD的德立替尼+最佳支持治疗，另一组则10mg QD安慰剂+最佳支持治疗。研究的主要终点聚焦于无进展生存期（PFS），同时还设置了多个次要研究终点，包括PFS、6个月PFS率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）及总生存期（OS），以全面考察治疗效果。该研究的重要之处在于，它是迄今为止首个针对晚期胸腺癌进行的全球范围内随机对照研究（RCT），弥补了此前小样本、单臂研究的不足，为胸腺癌的治疗探索提供了更高级别的证据支持。

研究结果

截止2021年9月6日，总共有68例受试者被随机分配到两组中：安慰剂组（n=22）和AL3810组（n=46）。在试验过程中，部分受试者因不同原因终止了治疗，其中安慰剂组有22例终止（原因包括疾病进展17例、自愿退出4例、研究者决定终止患者治疗1例），而AL3810组则有41例终止（原因包络疾病进展27例、不良事件6例、自愿退出4例、研究者决定终止患者治疗3例以及1例死亡）。安慰剂组和AL3810组在人口统计学和基线特征中基本均衡，但是研究样本量较小而部分基线因素不太均衡，如AL3810组相比安慰剂组，初次诊断至随机分组的中位时间以及首次转移至随机分组的中位时间更短，既往接受肿瘤手术的比例更高，但耐受化疗二线治疗的比例更低。

德立替尼降低疾病进展或死亡风险40-47%。具体而言，在研究者评估中，AL3810组相比安慰剂组，mPFS延长4.7个月（6.6个月vs 1.9个月），疾病进展或死亡风险降低47%（HR=0.53,p=0.0306)。在IRRC评估中，AL3810组相比安慰剂组，mPFS延长2.1个月（5.8个月vs 3.7个月），疾病进展或死亡风险降低40%（HR=0.60.p=0.1050)。PFS亚组分析，支持总人群结果，均显示德立替尼具有PFS获益。

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针对小样本，对PFS做进一步敏感性分析。参考CDE发布的《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则》，采用一系列更敏感合理的事后分析方法对本研究的主要终点进行敏感性分析。获得四种不同加权对数秩检验均显示AL3810组相比安慰剂组，PFS获益具有统计学意义。采用限制平均生存时间方法，获得AL3810组相比安慰剂组，PFS在前8、16、24、32内均有延长，且差异均有统计学意义（p＜0.05）。此外，通过贝叶斯对数正态回归和威布尔回归模型结果显示，AL3810组PFS优于安慰剂组的后验概率为96.10%~100%。

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德立替尼（AL3810）在临床试验中显著改善其他疗效终点的数据展现了其显著优于安慰剂的治疗效果。具体而言，AL3810组在6个月PFS率（研究者评估）超50%；DCR（研究者评估和IRRC评估）超过80%；靶病灶缩小比例（研究者评估和IRRC评估）≥80%。

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德立替尼（AL3810）在治疗晚期复发或转移性胸腺癌患者中的不良事件情况如下（将其安全性与仑伐替尼和舒尼替尼等同类药物进行了比较）。研究涵盖了中国、日本和美国的不同患者群体，均针对至少一线化疗失败的晚期胸腺癌患者。结果显示，AL3810组相较于其他药物，在≥3级治疗相关不良事件（TRAE）方面表现出较高的比例（76.1%），但无导致死亡的TRAE发生。TRAE导致的药物减量在AL3810组中较为常见（43.5%），但低于仑伐替尼的100%和舒尼替尼的63%（胸腺癌）。此外，AL3810组中位治疗时间为24.2周，约为安慰剂组（8.2周）的3倍。最常见的不良事件包括蛋白尿、高血压、甲状腺功能减退症和血小板减少症，通过积极对定处理、暂停给药或减量，这些不良事件可被有效控制。最常见的CTCAE 3级TRAE（25%）为高血压、蛋白尿和血小板减少症；无CTCAE4级或5级TRAE发生。手足综合征、口腔粘膜炎等同类抗血管生成药物中常见TRAE在本研究中发生率非常低（发生率<5.0%）。

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研究结论

德立替尼在晚期复发或转移性胸腺癌患者中显示了明确的临床获益，并且整体安全性预期可控，可为此类患者提供一种新的安全有效的治疗选择。晚期胸腺癌二线及后线治疗缺乏有效且安全的治疗药物，存在巨大的未满足的临床需求。AL3810-202是迄今为止全球唯一的RCT，且样本量最大。德立替尼（AL3810)10mg QD治疗后，疗效获益显著（如AL3810组患者疾病进展或死亡风险降低40-47%，6个月PFS率、ORR、DCR及靶病灶缩小比例更高），且安全性良好。遵循CDE指导原则，采用多种创新的统计学方法进行敏感性分析，分析结果均支持主要结论。

责任编辑：肿瘤资讯-华洁
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