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【肺长TALK】2024 WCLC | 赵军教授：解读CROWN研究5年PFS2数据，洞察ALK阳性NSCLC未来探索方向

09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物革命性地改变了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。相较于其他基因突变位点，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC靶向治疗的效果更佳，患者的生存期更长。随着ALK-TKI迭代至第三代，其临床疗效进一步提升。在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，CROWN研究的5年随访结果引起了学界的广泛关注。随后，在世界肺癌大会（WCLC）中，该研究的5年第二次无进展生存期（PFS2）数据公布，再次成为热议焦点。【肿瘤资讯】特别邀请北京大学肿瘤医院赵军教授深度解读该研究数据，展望未来治疗趋势。

赵军

主任医师、副教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任、部肿瘤内一科副主任
肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会常务委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台编委会肿瘤专业委员会委员
国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台健康中国行动核心科普专家库特聘专家
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

再攀高峰，洛拉替尼强势引领ALK阳性晚期NSCLC“走向治愈”

赵军教授：此前，在2024 ASCO年会和《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO）杂志上，CROWN研究的5年随访数据同步揭晓。这项研究对比了洛拉替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效及安全性。结果显示，目前洛拉替尼组的PFS尚未达到（95% CI，63.3-NR），意味着洛拉替尼作为一线治疗，PFS已超越5年大关。相比之下，克唑替尼组的PFS仅为9.1个月（95% CI，7.4-10.9）。洛拉替尼因此成为迄今为止报道的小分子靶向药物单药治疗晚期NSCLC乃至转移性实体瘤中，最长PFS的创造者。

ALK基因被誉为“钻石突变”，而洛拉替尼则是针对这一突变的优选治疗药物。在意向治疗（ITT）人群中，洛拉替尼组在第3-5年内未发生任何颅内进展事件，无颅内进展率达到92%。在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组第3-5年无颅内进展率为96%，突显了洛拉替尼在控制脑转移及阻碍其发生方面的突出疗效。

在本次WCLC上，CROWN研究更新了5年随访后续分析结果，揭示了洛拉替尼与克唑替尼停药后患者后续治疗的疗效，以及洛拉替尼治疗早期进展患者和5年后仍无进展患者的特征。结果显示，试验组149名患者中有75名患者（50%）停用了洛拉替尼，而对照组142名患者中有135名患者（95%）停用了克唑替尼，这一数据进一步证实了两者在整体PFS上的差异。在停用洛拉替尼的患者中，仅有8例出现颅内进展。

同时，在洛拉替尼组和克唑替尼组中，分别有38名和109名患者后续接受了≥1次系统抗肿瘤治疗（包括ALK-TKIs治疗、化疗）。洛拉替尼治疗后停药患者首次后续治疗的中位持续时间为9.3个月（IQR，2.6-22.6），而克唑替尼组为14.9个月（IQR，5.3-38.4）。与克唑替尼相比，之前接受洛拉替尼治疗的患者首次接受二线系统治疗的客观缓解率（ORR）达到23.7%。可见，洛拉替尼一线治疗不仅可为患者带来超过5年的PFS，而且后续序贯其他治疗方案，仍可为患者带来9.3个月的治疗持续时间。

此外，洛拉替尼组的中位PFS2（是指从随机化到首次序贯治疗出现疾病进展或任何原因死亡的时间）仍未达到（中位随访时间61.4个月），克唑替尼组（中位随访时间 58.4个月）的中位PFS2为37.9个月（HR=0.43），洛拉替尼组5年PFS2率高达67%，这一发现标志着洛拉替尼在一线治疗中再次取得了突破性进展。PFS2不仅反映了一线治疗的长期效果，还体现了后续治疗的有效性和耐受性。综合ASCO、WCLC中报告的CROWN研究数据，对于晚期ALK阳性NSCLC，洛拉替尼一线治疗展现出了较好的临床疗效和较长的PFS。无论是PFS1，还是PFS2，一线使用洛拉替尼均可为患者带来更长的生存时间和更佳的生存获益。虽然后续治疗可能为患者带来额外获益，但一线治疗超5年的PFS尤其值得关注。

总而言之，CROWN研究的5年随访数据表明，晚期ALK阳性NSCLC的治疗取得了重大进展。洛拉替尼的一线应用不仅创造了中位PFS的新记录，而且在PFS2上也达到了新的高度，为患者带来了长期生存、有效的脑转移控制和抑制脑转移的发生。洛拉替尼正引领ALK阳性晚期NSCLC患者从“慢病化”走向“临床治愈”。

联合治疗，真实世界研究有望为临床治疗带来新选择

赵军教授：在精准治疗时代，携带特定基因突变患者（包括EGFR阳性NSCLC患者、ALK阳性NSCLC患者等）通过规范、系统治疗可以获得较长的PFS。然而，部分患者经过治疗后还会存在残留的微小病灶。随着放疗技术、微创、消融手术等的进步，这些残留病灶可以通过根治性治疗被有效管理。从既往的回顾性研究中也可以看到，例如奥希替尼联合局部治疗、布格替尼联合局部治疗等方案均可为患者带来更长的PFS，甚至延长其生存期（OS）。

洛拉替尼一线治疗不仅能够显著延长PFS，还能深度缓解肿瘤，为局部治疗提供了新的机会。对于那些病灶较大或较多的患者，经过系统治疗后可能获得局部治疗机会，从而使患者真正达到临床潜在治愈的可能性。可以说，局部治疗是目前临床的一个新选择。当然，目前缺乏洛拉替尼一线治疗联合局部治疗的相关研究。于是我们团队设计并开展了一项洛拉替尼联合局部治疗的真实世界研究。希望通过临床的深入研究能够进一步延长洛拉替尼治疗的PFS，根治潜在病灶，克服肿瘤异质性。这项研究可能耗时较长，但我们有信心通过这种治疗策略为临床治疗提供新的选择，进一步优化靶向治疗策略，并为患者带来更多生存获益。

继往开来，探索ALK阳性NSCLC未来诊疗发展趋势

赵军教授：对于ALK阳性NSCLC，目前已可看到三代靶向药物带来的长期生存获益。尽管如此，临床中仍有部分患者经过治疗后的PFS未达到5年。为了进一步提高治疗效果，我们需要更加精准地识别优势人群，并探索对那些疗效不佳的患者采用联合治疗策略的可能性，以期延长他们的PFS。

虽然目前免疫治疗在ALK阳性NSCLC患者中的疗效有限，但多种免疫靶点治疗药物正在研究中。例如，如PD-1/VEGF双抗依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI耐药人群中取得了好成绩，其他双抗药物也在进行临床研究。此外，一些抗体药物偶联物（ADC）在驱动基因阳性但耐药患者中也显示出了一定的疗效。随着制药技术的推陈出新，预计未来将有更多新药物能够解决靶向药物耐药问题，进一步延长ALK阳性NSCLC患者的生存期。针对ALK的新一代靶向药物的研发也在持续进行中。希望未来能够有新的ALK-TKIs可以克服洛拉替尼等的耐药问题，为患者带来进一步的病情缓解。

同时，随着患者生存时间的延长，ALK阳性NSCLC患者的管理进入了慢病化阶段。在患者的长期生存过程中，如何进行有效管理和治疗相关毒性变得尤为重要。临床医生应更加关注药物的毒性管理和患者的动态随访，确保患者用药的安全性，从而优化治疗效果，使患者能够真正从ALK-TKIs治疗中获益，实现NSCLC的慢病化管理。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-MO

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随着患者生存时间的延长，ALK阳性NSCLC患者的管理进入了慢病化阶段。👍👍👍👍👍