表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗方案。然而，大多数患者会出现耐药性或发生疾病进展，耐药几乎是一线靶向治疗的必然结局，因此患者的后续治疗的临床获益有限。在2023年ASCO大会上，台湾大学医院杨志新教授团队发布了III期KEYNOTE-789研究的部分数据[1]。今年8月，杨志新教授团队在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）（IF: 42.1）正式发表了”比较培美曲塞和铂类联合或不联合帕博利珠单抗治疗TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞状NSCLC的III期KEYNOTE-789研究”[2]，探讨了EGFR突变的NSCLC患者新的治疗方案。
帕博利珠单抗联合化疗有望成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的重要策略
目前，发生EGFR-TKI耐药的患者大多都要采用化疗，但是化疗的效果尚不明确。目前的研究提示免疫检查点抑制剂可以延长患者存活期，尤其是 EGFR野生型患者[1]。帕博利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，其单药治疗在EGFR突变患者中的疗效不佳，因此帕博利珠单抗目前尚未被纳入EGFR突变的NSCLC患者一线治疗行列。但是，与化疗联合治疗或单纯化疗相比，帕博利珠单抗显著改善了既往未经治疗、无EGFR（或ALK）突变的晚期或转移性NSCLC患者的生存结局（III期KEYNOTE-189）。在EGFR突变的NSCLC中进一步评估帕博利珠单抗联合化疗是有意义的，因为具有EGFR（或ALK）突变的患者不符合KEYNOTE-189研究纳入标准。
基于此，研究者开展了国际多中心、随机化III期KEYNOTE-789试验，探究既往接受过TKI治疗的EGFR突变的转移性非鳞状NSCLC患者是否会从帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗与单独化疗的治疗中获益。研究的主要终点包括无进展生存（PFS）和总生存（OS）。根据观察到的实际事件数量，根据方案规定的最小消耗方法，PFS（第二次中期分析[IA2]）和OS（最终分析[FA]）的疗效边界为P=0.0117。
治疗效果对比
2018年7月23日至2020年8月30日，共计492例EGFR突变的NSCLC患者被随机分配至帕博利珠单抗+化疗组（n=245）或安慰剂+化疗组（n=247） 。在IA2时，帕博利珠单抗+化疗组的中位PFS为5.6个月，安慰剂+化疗组为5.5个月（风险比[HR]，0.80 [95%CI，0.65-0.97]; P=0.0122）(见图1）。在以PD-L1 TPS区分的亚组中PFS的结果类似。 
图1 IA2时PFS结果
在FA时，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组中位OS分别为15.9个月和14.7个月（HR，0.84 [95% CI，0.69-1.02]; P=0.0362）（图2）。与PD-L1 TPS <1%相比，对于接受帕博利珠单抗化疗的PD-L1 TPS ≥1%的患者，OS结果有展现出改善的趋势。
图2 FA时OS结果
安全性对比
帕博利珠单抗化疗组与安慰剂化疗组中，分别有239/245例（97.6%）和241/246例（98.0%）患者发生了不良事件（AE），分别有220例（89.8%）和212例（86.2%）患者发生了治疗相关AE，分别有107例（43.7%）和95例（38.6%）患者发生≥3级AE。帕博利珠单抗+化疗组中，有1起致死性治疗相关AE（心肌炎）；安慰剂+化疗组中，有2起致死性治疗相关AE（骨髓衰竭和一般身体健康状况恶化）。
结论与展望
帕博利珠单抗联合化疗治疗EGFR突变NSCLC研究结论
该研究结果提示，对于TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞状NSCLC，与安慰剂+化疗相比，在培美曲塞和铂类化疗基础上添加帕博利珠单抗未显著延长此类患者的PFS和OS。在有帕博利珠单抗添加的组别中有抗肿瘤活性的证据，但由于样本量小和该分析的非预先指定性质，无法得出有意义的结论。
PD-(L)1抑制剂在EGFR突变型NSCLC研究回顾
EGFR突变型NSCLC目前标准一线治疗是第三代TKI。然而，大多数患者出现治疗耐药性并经历疾病进展的后续治疗选择的临床获益有限。为了拓宽PD-(L)1抑制剂在EGFR突变型NSCLC治疗的应用，探索新的治疗方案，有研究者针对这一领域进行了深入研究。
针对TKI耐药、EGFR突变、转移性NSCLC患者进行的前瞻性III期研究CheckMate 722中[3]，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合化疗vs单独化疗的PFS（主要终点）无显著改善（HR，0.75 [95% CI，0.56 - 1.00]）。然而，该研究未达到要求的PFS事件数量，因此研究结果的效力不足。
相比之下，III期ORIENT-31研究[4]显示在TKI耐药、EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者中使用信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合化疗与单独化疗相比，PFS（主要终点）结局显著改善（P=0.016），但在OS方面没有类似的获益。
ATTLAS研究[5]显示在EGFR或ALK突变转移性NSCLC患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合化疗与单独化疗相比，具有显著的PFS（主要终点）获益（P=0.004），但没有OS获益，而阿替利珠单抗+化疗（不含贝伐珠单抗）与贝伐珠单抗+化疗相比，未观察到OS或PFS获益。虽然，这些研究表明当VEGF抑制剂治疗与PD-(L)1抑制剂治疗和化疗联合使用时，VEGF抑制剂治疗具有额外获益，但OS结局未展现出统计学意义的显著改善。
讨论及未来展望
KEYNOTE-789研究中有48%的EGFR突变型NSCLC患者接受过奥希替尼的治疗，而奥希替尼作为第三代TKI是这些患者的标准治疗。因此，KEYNOTE-789研究结果可以更准确地反映真实世界中EGFR突变型NSCLC患者出现耐药或疾病进展后面临的情况。然而，TKI治疗可导致一系列耐药机制，如肿瘤微环境变化、免疫抑制作用增强、PD-L1 mRNA表达和PD-L1降解降低等，这些均可能会降低对PD-(L)1抑制剂治疗的应答。
总之，在EGFR突变、TKI耐药的转移性非鳞状NSCLC患者中，迄今为止的证据均表明与单独化疗相比，PD-L1抑制剂联合化疗可能无法提供足够的临床获益，这就需要更好地了解潜在的生物标志物，来填补这一领域临床研究的空白。更重要的是，来使TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞状NSCLC患者，充分从PD-(L)1抑抑制剂治疗中获益。
2024年2月26日，由北京医创肿瘤防治研究基金会和国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心牵头，良医汇和研值圈主办的“2023年肿瘤十大‘未’成功临床试验多领域研讨”上，针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的免疫治疗也引起了肿瘤领域的广泛关注，尽管KEYNOTE-789没有达到主要终点，仍然给我们带来了很多启示。EGFR突变人群本身存在较大的异质性，例如携带多种突变从而造成免疫微环境的差异。因此，精准定位可以从免疫治疗中获益的人群，是有意义且有必要的。基于此，KEYNOTE-789为我们丰富了EGFR突变型NSCLC患者的临床试验的研究数据库，这也为后续的临床试验设计带来了宝贵的经验，为抗肿瘤研究的漫漫长路做了铺垫和积累。
中国台湾大学肿瘤中心医院
中国台湾大学癌症中心医院院长
台湾肿瘤学会和台湾肺癌研究会主席
获得2022年WCLC IASLC Paul A. Bunn, Jr.科学奖
在2017年至2021年期间担任IASLC的董事会成员
2022年担任IASLC亚洲肺癌会议的联合主席
世界肺癌新药研发领军人物，为许多肺癌新药批准和转化研究作出贡献
[1]James Chih-Hsin Yang et al., Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789study. JCO 41, LBA9000-LBA9000(2023).DOI:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9000.
[2] Yang JC, Lee DH, Lee JS, Fan Y, de Marinis F, Iwama E, Inoue T, Rodríguez-Cid J, Zhang L, Yang CT, de la Mora Jimenez E, Zhou J, Pérol M, Lee KH, Vicente D, Ichihara E, Riely GJ, Luo Y, Chirovsky D, Pietanza MC, Bhagwati N, Lu S. Phase III KEYNOTE-789 Study of Pemetrexed and Platinum With or Without Pembrolizumab for Tyrosine Kinase Inhibitor‒Resistant, EGFR-Mutant, Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2024 Aug 22:JCO2302747. doi: 10.1200/JCO.23.02747. Epub ahead of print. PMID: 39173098.
[3] Mok T, Nakagawa K, Park K, et al: Nivolumab plus chemotherapy in epidermal growth factor receptor–mutated metastatic non–small-cell lung cancer after disease progression on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: Final results of CheckMate 722. J Clin Oncol 42:1252-1264, 2024.9.
[4] Lu S, Wu L, Jian H, et al: Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): Second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 11:624-636, 2023.
[5] Park S, Kim TM, Han JY, et al: A phase 3, randomized study of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in patients with EGFR or ALK mutated in non-small cell lung cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04). J Clin Oncol 42:1241-1251, 2024.
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