随着液态活检技术的进一步成熟，ctDNA检测的临床可及性逐渐提高，越来越多研究者开始关注ctDNA与非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后的相关性。此前，一些前瞻性研究显示ctDNA在早期NSCLC中具有指导价值，但通常样本量较小，结论值得商榷。不久前，一项发表于《BMC Medicine》（IF=7）的荟萃分析纳入28项研究[1]，较全面地评估了ctDNA的预后价值。本期【直抒胸意】与您分享本次荟萃分析，并特邀福建省肿瘤医院方卫民教授进行点评。
研究背景
近年来，随着肺癌早筛手段的进步，早期NSCLC患者的生存结局得到改善，一些患者甚至可以达到治愈[2]。然而，也有部分按TNM分期诊断为早期的患者仍然预后不佳，提示仅依靠分期无法完全预测预后，需要通过有效的分子生物标志物辅助TNM分期系统。
ctDNA定义为包含长度小于145 bp的DNA链的特定部分的无细胞DNA，被认为是包括NSCLC在内的多种癌症疾病进展的可用生物标志物[3-5]。此前，研究者已在晚期NSCLC的临床研究中验证了ctDNA的预测作用，例如一项纳入1127名晚期NSCLC患者的多中心前瞻性队列研究表明，可检测到血浆ctDNA是患者OS的独立预测因子（HR 2.05；95%CI，1.74-2.42）[6]。在早期肺癌领域，部分研究探索了ctDNA的预测价值，得到的结果提示，ctDNA阴性患者或无法从辅助治疗中获益[7，8]。
考虑到这部分研究往往样本量较小，组间基线特征不平衡，研究者建立了个体患者数据（IPD）的荟萃分析，尝试全面评估ctDNA在早期（I-III期）NSCLC患者中的预测价值，以期指导未来的临床实践。
研究方法
研究者根据NCCN指南将可手术的NSCLC定义为可接受根治性手术的I-III期患者，优先纳入前瞻性/回顾性队列或病例对照研究，因为随机临床试验不切实际无法探索ctDNA在NSCLC中的预后作用。根据标准，在三个主要在线数据库（PubMed、Embase和Cochrane）中搜索可能符合条件的研究，截至2022年4月22日，基于筛选研究的IPD构建了荟萃分析。在定量分析中提取的数据包括：基线特征和生存结果。基线特征包括研究类型、新辅助治疗、ctDNA、测试时间点、ctDNA阳性的定义、术后辅助化疗、位置、样本大小、病理阶段、中位随访期和复发。辅助治疗可包括辅助放疗、辅助放化疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。此外还进行了亚组分析。
研究结果
研究总纳入28项研究，包括15篇全文文章和13篇摘要研究。其中，7篇未指定生存数据的摘要研究被纳入系统评价， 15篇全文文章被纳入基于IPD的综合分析，20项具有详细生存数据的研究被纳入传统HRs（95% CI）的综合分析，还有1项报告了7名患者的生存结果但没有HR（95% CI）的研究仅被纳入基于IPD的综合分析。
基线ctDNA状态的预后作用
13项研究中共1113名患者被纳入基于IPD的DFS分析。对比ctDNA阳性患者，ctDNA阴性患者的复发率显著更低（HR=3.73，95% CI：2.95-4.72，P<0.001）。经过PSM后不同ctDNA状态的患者之间的复发率差异仍然显著（HR=1.97，95% CI：1.29-3.01，P=0.002），另一项涉及5项研究的多变量Cox回归分析得到类似的趋势（P<0.001）。来自4项研究共245名患者的OS分析得到类似的结论，即ctDNA阴性患者有更低的OS事件风险。通过传统荟萃分析得出的DFS和OS的汇总HRs（95% CI）同样显示，ctDNA阴性状态具有有利的预后价值。
图1 基于基线ctDNA的DFS、OS分析
术后ctDNA状态的预后作用
来自14项研究的1051名患者被纳入DFS分析，结果显示，术后ctDNA阴性患者的复发率显著低于ctDNA阳性（HR=6.52，95% CI：5.08-8.36，P<0.001）。PSM后的结果同样显示了术后ctDNA阳性与更高复发风险的相关性（HR=3.96，95% CI：2.19-7.16，P<0.001）。使用多变量Cox回归分析排除组间人口统计差异显示了类似的统计学结果（P<0.001）。基于IPD的OS分析纳入5项研究的225名患者，结果提示，ctDNA阴性患者的HRs更为有利。传统荟萃分析结果同样显示，ctDNA阴性患者有更好的DFS和OS，提示了术后ctDNA的预后价值。
图2 基于术后ctDNA的DFS、OS分析
长期ctDNA状态的预后作用
共8项研610名患者被纳入基于IPD的DFS分析，随访期间，ctDNA持续阴性的患者比ctDNA阳性的患者显示出显著更低的复发率（HR=12.33，95% CI：8.72-17.43，P<0.001）。在PSM后，两组之间的复发率差异仍然显著（HR=3.99，95% CI：1.76-8.89，P<0.001）。通过多变量Cox回归方法解决组间人口统计差异得到了类似的统计学结果（P<0.001）。基于IPD的OS分析（2项研究142名患者）同样显示，ctDNA长期保持阴性患者具有有利的HRs。通过传统荟萃分析得出的汇总DFS HRs显示，ctDNA长期阴性状态的有利预后价值。
图3 基于长期ctDNA的DFS、OS分析
新辅助治疗/辅助化疗后ctDNA状态的预后作用
2项研究共62例患者被纳入分析，以评估新辅助治疗后ctDNA的预后作用，结果显示，ctDNA阴性患者的复发率显著低于ctDNA阳性（HR=4.55，95% CI：1.72-12.02，P=0.002）。两项研究的综合HRs分析得到类似的结果。另外2项研究总纳入114例患者评估了辅助化疗后不同ctDNA状态的DFS结果，汇总分析提示，辅助化疗后ctDNA阳性与显著更高的复发风险相关（HR=3.96，95% CI：2.08-7.52，P<0.001）。HRs汇总同样显示，辅助化疗后ctDNA阳性与更高复发风险具有明显相关性。
ctDNA状态变化和辅助化疗决策
在11项研究共757名患者中，研究者评估了基线到术后ctDNA状态的预后作用。结果显示，持续ctDNA阴性患者的复发率最低，持续ctDNA阳性与最差DFS结果相关。纳入3项研究共108名患者的分析显示，辅助化疗后ctDNA持续阴性患者有最佳的DFS结果，ctDNA持续阳性患者的复发风险则最高。
此外，研究者还探讨了辅助化疗在不同术后ctDNA状态患者中的预后作用，在共纳入704名患者的11项研究中，在术后ctDNA阴性组中，未接受辅助化疗的患者与接受辅助化疗的患者相比，显示出显著更优的DFS结果（HR=0.54，95% CI：0.39-0.74，P<0.001），在术后ctDNA阳性组中，辅助化疗则可以降低复发率，然而差异并不显著（P=0.067）。在排除I期患者后，辅助化疗可显著改善术后ctDNA阳性状态患者的DFS结果（HR=2.21，95% CI：1.23-3.95，P=0.008），但仍无法改善术后ctDNA阴性患者的生存（P=0.401）。此外，在I期和腺癌亚组中，辅助化疗与ctDNA阴性患者的不良生存结果相关，在I期和鳞状细胞癌患者中，辅助化疗对ctDNA阳性患者的影响不显著。结果提示，对于ctDNA阳性患者，辅助化疗可能在II-III期和腺癌亚组中得到更优的治疗结果。
研究结论
此项荟萃分析显示，血浆ctDNA检测在所有检测时间点都具有较高的临床价值，且在亚组分析中同样得到证实。从基线到长期ctDNA状态，ctDNA的预后价值逐渐增加。围手术期ctDNA状态的转换可能提示了根治性手术的疗效，根据ctDNA状态可以确定术后辅助治疗方案，而辅助化疗的主要获益人群是术后ctDNA阳性状态的II-III期患者。
[1] Chen D, Guo J, Huang H, et al. Prognostic value of circulating tumor DNA in operable non-small cell lung cancer: a systematic review and reconstructed individual patient-data based meta-analysis[J]. BMC medicine, 2023, 21(1): 467.
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审批编号：CN-144143
过期日期：2024-12-20
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