黑色素瘤是一种常见的皮肤恶性肿瘤，多数患者携带有BRAF V600突变，这一特征为精准治疗提供了关键靶点。BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合方案是目前针对此类突变人群的标准治疗手段，并在多项随机对照研究1,2中显示可显著提高客观缓解率（ORR），延长无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），并明显改善患者生活质量。
此外，随着免疫疗法在晚期黑色素瘤中的探索，PD-1单抗被证明也可为BRAF突变人群带来获益3，且已有研究表明PD-1单抗联合CTLA-4抑制剂的双免方案优于PD-1单抗或CTLA-4抑制剂的单免方案4。
与全球人群相比，亚洲人群呈现出更佳的靶向治疗获益，和较低的免疫治疗获益（表1）。这可能是由于不同人种的病理亚型差异导致的。西方人群的病理亚型以皮肤黑色素瘤为主（约占90%），而我国和其他亚洲国家以肢端型（42%~65%）和黏膜型（20%~30%）黑色素瘤为主5，这种差异导致了靶向治疗和免疫治疗在中西方人群的治疗地位不同。在2023中国临床肿瘤学会（CSCO） 恶性黑色素瘤诊疗指南中，针对转移性或不可切除的III期或IV期BRAF V600突变患者，I级推荐达拉非尼+曲美替尼的双靶联合方案作为一线治疗，而免疫治疗仅为II级推荐6。
表1. 既往研究数据1-4,7,8,9中，双靶与免疫一线治疗晚期黑色素瘤的关键数据汇总
为探索BRAF V600 突变晚期黑色素瘤患者如何取得最佳治疗获益，西方国家率先开展了双免和双靶治疗组合探索，本文将分享两项代表性研究，以期带来借鉴。
SECOMBIT研究：
序贯治疗带来长期OS获益；双靶一线治疗ORR更高，且不良反应更少
SECOMBIT是一项随机、三臂、非比较、开放标签的II期试验，率先探索了靶免顺序的疗效和安全性10。研究共纳入209例不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，以1:1:1的比例随机分为A组(n=69，先靶后免)、B组（n=71，先免后靶）和C组（n=69，靶免靶“三明治”），主要终点是2年OS率，次要终点包括总无进展生存期（TPFS）、3年OS率、最佳总体缓解率（BORR）、缓解持续时间、安全性等。
中位随访时间32.2个月后，三组均达到研究预设的OS终点，中位OS均未达到，各组均有超过30例患者生存。先靶后免组的2年和3年OS率分别为65%和54%，先免后靶组分别为73%和62%，靶免靶组分别为69%和60%（图1），2年和3年TPFS率分别为46%和41%、65%和53%、57%和54%（图2），一线治疗和二线的BORR分别为87.0%和25.7%、44.9% 和57.9% 、82.4%和62.2%。安全性方面，先靶后免组、先免后靶组和靶免靶组的3-4级不良反应的发生率分别为39%、59%和38%。（表2）
研究结果表明，无论靶免先后顺序，序贯治疗均可带来有临床意义的OS获益。尽管研究未进行正式的统计学检验，但不难看出，一线靶向治疗起效快、ORR更高，而一线免疫治疗ORR较低、3-4级不良事件发生率较高。值得注意的是，靶免靶“三明治”方案，相比一线免疫治疗提高了ORR并降低了3-4级不良事件发生率。
图1. SECOMBIT研究中三组治疗方案的OS曲线
图2. SECOMBIT研究中三组治疗方案的TPFS曲线
表2 . SECOMBIT研究中各组数据汇总
梦幻序贯DREAMseq研究：
交叉治疗难以实现，双靶一线治疗仍为优选
DREAMseq研究是一项靶免序贯交叉治疗的开放标签、随机对照III期临床研究，共纳入265例初治BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者，随机接受一线双免（A组，n=133）或双靶（B组，n=132）治疗，疾病进展后接受交叉治疗，进入二线双靶（C组）或双免（D组）治疗。主要研究终点为2年OS率，次要终点包括3年OS率、ORR、缓解持续时间（DoR）、PFS、交叉可行性和安全性。
中位随访时间27.7个月时，先双免后双靶组和先双靶后双免组的2年OS率分别为71.8% vs 51.5%（P=0.01），3年OS率分别为66.2%和42.8%。其中，双免和双靶一线治疗ORR分别为46%和43%，中位PFS分别为11.8个月和8.5个月，而双靶和双免二线治疗的ORR分别为47.8%和29.6%，中位PFS分别为9.9个月和 2.9个月（表3）11。
表3 . DREAMseq研究的有效性数据
· 中期揭盲后改变统计学方法，研究结果存在较大偏倚：该研究人群95.5%为白色人种，因此基于西方人群更倾向免疫治疗的考虑，预设先双免后双靶组与先双靶后双免组的2年OS率为70% vs 50%，并经卡方检验<0.05为阳性终点。在第4次中期分析时，仅176例患者达到2年随访时间，卡方检验P=0.163无统计学意义，采用KM生存曲线重新分析后，认为结果具有统计学意义，刚好达到阳性终点。在2023年黑色素瘤研究学会国际大会上，研究更新了中位随访48.2个月的数据，99%患者随访超过2年，而先双免后双靶组与先双靶后双免组的2年OS率差距从20%缩小至13.4%（68.3% vs 54.9%），一线免疫治疗的优势被缩小12。
· 研究结果数据存在偏倚，双靶组患者基线特征提示预后更差：既往不同关键研究中，免疫和靶向治疗的OS、PFS、ORR等结果在相应人群中表现出良好的一致性，但DREAMseq研究中，尤其是先靶后免组研究结果差异较大（表4）。从基线特征来看，研究纳入较多预后更差患者，尤其值得关注的是双靶一线治疗组基线V600K突变患者明显高于一线免疫治疗组（25.2% vs 12.1%），之前接受过辅助治疗的患者也更多（15.9% vs 12.0%）。作者指出，由于同期正在开展一项针对BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的靶向药物注册研究，导致本研究入组速度较慢，并实际入组了较多进展性更高的患者，如存在较小的脑转移病灶且经过其他方案治疗患者和BRAF V600K突变患者，研究结果相比其他主要研究存在较大偏移。此外，一线靶向治疗组先接受了8~12周的抗PD-1应答评估，导致治疗时间延迟，ORR低于预期，也存在偏倚。在纠正这些因素后，DREAMseq研究是否还能达到阳性终点仍未可知。
表4. 既往免疫与双靶一线治疗在欧美人群的有效性数据
· 交叉治疗可行性差，约半数患者未接受二线交叉治疗：DREAMseq研究中，仅有60例（52%）患者进入交叉序贯治疗阶段，多数患者并没有机会接受交叉治疗，患者获益主要来自一线治疗。先双免治疗组（21例，48%）较先双靶治疗组（39例，55%）进入二线治疗的更少，双免治疗不良事件发生率高为最主要原因。值得关注的是，24例（18%）一线双免治疗患者在开始治疗10个月内即快速进展死亡，提示存在较高疾病进展风险的患者需谨慎选择免疫治疗，更应尽早启动靶向治疗。同时，免疫治疗ORR较低，在疾病进展后再换用靶向治疗尽管可以起到一定的补救作用，但已经错失从一线靶向治疗最大化获益的机会。临床实践中，将起始ORR更低、存在超进展风险且不良事件发生率高的双免治疗作为一线方案可能并不理想。
展望
目前似乎还没有一项足够严谨的大样本临床研究确证靶向和免疫治疗的最佳组合顺序，但较为确定的是，即使在临床研究中，多数患者也错失交叉治疗机会，因此更应重视一线治疗的选择，尽早启动靶向治疗可以平衡免疫治疗的风险及长期获益。
中国BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者往往从双靶一线治疗获益更多，双靶治疗满足一线治疗追求的长期PFS、OS获益，且ORR更高，安全性良好，依然是目前指南推荐的一线优选方案。当然，免疫治疗尽管存在超进展、不良反应发生率高等临床管理难题，但的确也为一部分患者提供了长期生存机会。如何发挥靶向与免疫治疗的协同作用仍然值得探讨，寻找相应的优势人群，探寻个体化治疗方案可能是一种思路。
1. Robert C,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):30-9.
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5. Mao L, et al. Front Immunol. 2021 Jun 4;12:680407.
6. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性黑色素瘤诊疗指南 2023
7. Mao L, et al. Front Oncol. 2021 Aug 24;11:720044.
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11. Atkins MB, et al. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):186-197.
12. Michael Atkins, et al. DREAMseq (EA6134): a Phase III Trial of treatment sequences in BRAFV600-mutant (m) metastatic melanoma (MM): Final 2-year OS Data and Biomarkers. 2023 SMR Meeting.
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