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黄振倩教授：新一代BTK抑制剂联合PI3Kδ抑制剂在B细胞恶性肿瘤中展现出协同抗肿瘤效应

09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号传导在多种B细胞恶性肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用。BTK和PI3Kδ是BCR通路相关的激酶，对B细胞的激活、增殖和生存至关重要。既往的研究表明，单独抑制BTK或PI3Kδ的治疗可能导致耐药性，而联合抑制这2种激酶可能具有协同抗肿瘤效应。然而，BTK抑制剂联合PI3Kδ抑制剂的疗效可能会受到毒性反应的限制。泽布替尼是一种高度选择性、强效的BTK抑制剂，旨在最大限度地减少对非靶点激酶的抑制。一项研究旨在评估泽布替尼和Zandelisib联合治疗复发性/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的安全性和有效性。【肿瘤资讯】将该研究的重点内容整理如下，并邀请广州医科大学附属第一医院黄振倩教授对该研究内容进行点评。

研究方法

本研究是一项多臂1b期试验的一部分，针对R/R B细胞恶性肿瘤患者进行了剂量探索和疾病特异性扩展阶段。所有患者均签署了知情同意书。本研究分为2个阶段：阶段1采用“6+6”设计，在B细胞恶性肿瘤患者中进行剂量探索；阶段2为FL或MCL的疾病特异性扩展阶段。

年龄≥18岁、ECOG性能状态0-2、器官功能正常、既往至少接受过1种治疗并出现疾病进展、未接受过PI3Kδ或BTK抑制剂治疗的R/R B细胞恶性肿瘤患者符合入组条件。

治疗方案

阶段1：患者接受泽布替尼160mg每天2次和Zandelisib 60 mg每日1次连续8周，之后在28天的周期中按1-7天间歇给药。

阶段2：基于阶段1的结果，推荐剂量为Zandelisib 60mg（在1-7天间歇给药），泽布替尼80mg每天2次。

研究的主要目标是评估剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性。而研究的次要目标是评估总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和药代动力学。

研究结果

患者基线特征

2019年6月~2022年5月，共有63例患者入组。FL和MCL患者数量分别为31例和19例。在FL患者中，71%的患者在初始化疗免疫治疗后24个月内发生进展，19%的患者对上一次治疗耐药，29%的患者对利妥昔单抗耐药。在MCL患者中，47%的患者在初始化疗免疫治疗后24个月内发生进展，42%的患者对上一次治疗耐药，47%的患者对利妥昔单抗耐药。患者的中位年龄为67岁（范围45-86岁），绝大多数患者为男性（68%），并且所有患者均接受了至少2种先前治疗方案。

安全性

在剂量水平1，研究者未发现DLT，但在第2周期有2例患者出现3级毒性。在剂量水平-1中，有2例患者在第2周期出现3级AST/ALT升高，均被判定为DLT。在31例FL患者中，68%的患者完成了至少12个月的研究。在19例MCL患者中，有31%的患者由于疾病进展而中断治疗。最常见的3级或4级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少（19%）、ALT升高（10%）和AST升高（8%）。

疗效结果

对于ORR，FL患者为87%，其中33%的患者达到CR；MCL患者为74%，其中47%的患者达到CR。FL患者的中位DOR尚未达到，MCL患者的中位DOR为18.6个月。FL患者的中位PFS尚未达到，MCL患者的中位PFS为22.1个月。FL患者和MCL患者估计的1年PFS率分别为72.3%和56.3%。

研究讨论

本研究表明，Zandelisib和泽布替尼联合治疗在R/R FL和MCL患者中具有较高的缓解率，且未增加毒性，与单独使用任一药物相比，未见显著的毒性增加。两种药物的协同作用可能通过抑制BCR信号传导途径的不同关键点，从而增强抗肿瘤效应。

研究结论

泽布替尼联合Zandelisib治疗R/R FL和MCL患者具有良好的安全性和显著的疗效。尽管研究由于FDA批准PI3Kδ抑制剂的监管要求变更而提前终止，但这些结果为未来进一步研究该联合方案的潜力提供了重要依据。未来的研究应进一步评估这种组合在不同B细胞恶性肿瘤中的长期疗效和安全性。

专家点评

黄振倩

主任医师、硕士研究生导师、博士后合作导师

广州医科大学附属第一医院血液内科主任
主任医师硕士研究生导师博士后合作导师
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授：本研究探索了Zandelisib（PI3Kδ抑制剂）和泽布替尼（BTK抑制剂）联合治疗R/R FL和MCL的安全性和有效性。研究结果显示，在FL患者中，ORR为87%，CR率为33%；在MCL患者中，ORR为74%，CR为47%。这些数据表明，该联合疗法在R/R B细胞淋巴瘤患者中具有显著的抗肿瘤活性，可能为这类患者提供了一种新的有效治疗选择。

尽管研究中观察到一些的不良事件（如中性粒细胞减少、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高等），但总体上毒性可控，没有观察到超出预期的严重不良事件。相比其他治疗方案，该联合疗法在安全性方面表现出相对较好的耐受性，值得进一步研究和优化。

许多B细胞淋巴瘤患者在接受多种先前治疗后会产生耐药性，尤其是对于单一靶向治疗。本研究通过联合抑制BTK和PI3Kδ，针对BCR信号传导途径的不同靶点，有可能克服单一药物耐药问题，提供了一种新的治疗策略。

尽管研究显示了Zandelisib和泽布替尼联合治疗的潜力，但仍有若干方面需要进一步探索。由于研究的随访时间有限，需要进一步的长期随访以评估该联合疗法的长期疗效和安全性，包括对OS和PFS的影响。

研究展示了泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂治疗R/R FL和MCL患者的良好潜力，为这类患者提供了一种新的治疗选择。未来的研究应集中于长期疗效、安全性、机制探讨和适应症扩展，从而优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。这一联合疗法在B细胞淋巴瘤治疗领域的临床应用前景广阔，值得进一步深入研究和发展。

参考文献

Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, Asch A, Kumar A, Tsai ML, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024; 204（5）: 1762–1770. https://doi.org/10.1111/bjh.19419

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
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