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鼻腔和非鼻腔结外NK/T细胞淋巴瘤的临床病理特征及预后的比较分析

09月19日

作者：沈子园陈玺丞桑威

单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心

来源：Cancer Medicine，10.1002/cam4.6674

作者简介

桑威

医学博士，副教授，主任医师，博士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

沈子园

安徽医科大学公共卫生学院2022级博士研究生

陈玺丞

徐州医科大学附属医院血液内科2022级硕士研究生

研究背景

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种侵袭性和异质性的恶性肿瘤，好发于亚洲和拉丁美洲人群。ENKTL发病的确切机制尚未明确，但EB病毒感染起着关键作用。基于培门冬酶/L-天冬酰胺酶的治疗方案目前是ENKTL患者的一线选择。但复发/难治性ENKTL患者的预后仍较差，需要探索更有效的治疗方法。大多数ENKTL累及鼻腔及鼻窦（鼻腔），少数累及结外其他部位为主，如皮肤、肠、睾丸等。既往研究证明，与鼻腔ENKTL相比，非鼻腔患者的生存较差，且伴有更多的不良临床特征。但是鼻腔和非鼻腔患者间的临床病理特征和免疫组化特征的差异研究较少。病理异质性、分子发病机制的复杂性及遗传学异常对个体化治疗策略产生巨大挑战。

研究目的

这项多中心回顾性研究旨在探索鼻腔和非鼻腔ENKTL患者的临床病理特征和预后之间的差异。

研究方法

回顾性分析2009年-2021年，淮海淋巴瘤工作组中的11个医疗中心收治的1007例ENKTL患者的临床病理资料。各组间比较采用方差分析、卡方检验和Kruskal-Wallis检验。通过MaxStat分析将Ki67转化为分类变量。采用Cox比例风险模型探讨预后因素与OS之间的单变量和多变量关联。采用Kaplan-Meier曲线计算生存率并绘制生存曲线，组间差异比较采用Log-rank检验。

结果

1007例ENKTL患者（男性68.5%，平均年龄46.1±14.9岁[范围12.0 ~ 86.0]），其中鼻腔ENKTL患者869例。组间主要差异为BM受累程度、ECOG PS评分、CD56表达情况、Ann Arbor分期、CA分期、KPI、IPI和PINK等。非鼻腔组患者ECOG PS评分高、分期晚期、BM受累比例高等不良临床特征较多（表1）。在本研究中，非鼻腔部位受累较多，包括胃肠道（21.7%）、咽扁桃体（20.3%）和皮肤（12.3%）。鼻腔和非鼻腔患者的5年OS分别为65.6%和45.0%。

表1鼻腔和非鼻腔ENKTL患者的基线特征

与非鼻腔ENKTL患者相比，鼻腔患者在ECOG PS(≥2)、Ann Arbor分期为晚期、CA分期为晚期、KPI (HIR/HR)、IPI (HIR/HR)和PINK (HR)组的OS较好（图1）。在鼻腔ENKTL患者中，高ECOG PS评分和Ann Arbor分期为晚期患者的OS较差（P<0.001，P=0.001）。此外，CA分期为晚期的非鼻腔ENKTL患者的OS也较差（P<0.001）。

图1：鼻腔和非鼻腔患者依据（A）：ECOG PS评分；（B）：Ann Arbor分期；（C）：CA分期；（D）：KPI预后指数；（E）：IPI预后指数；（F）：PINK预后指数分组的OS结果。

MaxStat分析Ki67的最佳截断值为0.4（c2=3.094，P=0.002）。高EBV DNA组、CD56阳性组和高Ki67水平组鼻腔ENKTL患者的OS优于非鼻腔患者（图2)。晚期（Ann Arbor分期和CA分期）鼻腔ENKTL患者组，CD56阳性患者的OS明显优于CD56阴性患者（P=0.04，P=0.029）。在非鼻腔ENKTL患者组，CA分期为早期和低ECOG PS评分的CD56阳性患者OS明显优于CD56阴性患者，（P=0.001，P<0.001）。

图2：鼻腔和非鼻腔患者依据（A）：低EBV DNA载量；（B）：高EBV DNA载量；（C）CD56阴性；（D）CD56阳性；（E）：Ki67≤0.4；（F）：Ki67＞0.4分组的OS结果。

对于初始治疗方案，75.4%的患者接受了以培门冬酶/ L-天冬酰胺酶为基础的化疗方案，其中32.1%的患者接受了蒽环类药物联合L-天冬酰胺酶为基础的方案，其次是吉西他滨联合L-天冬酰胺酶为基础的方案（22.2%）。约3.7%的患者接受了SMILE方案。鼻腔组106例患者接受DDGP方案，76例患者接受P-GEMOX方案。在非鼻腔组，10.5%的患者接受了DDGP方案，仅有2.8%的患者接受了SMILE方案。鼻腔组P- GEMOX方案患者生存率优于SMILE方案患者（P < 0.001，图3A）。与基于蒽环类药物和L-天冬酰胺酶的化疗方案相比，DDGP化疗显著改善患者的OS，耐受性更好（P = 0.002）。在非鼻腔患者中，各治疗组的OS没有显著差异（图3B）。

图3：（A）鼻腔各治疗组预后；（B）非鼻腔各治疗组预后。

鼻腔和非鼻腔患者的单因素分析表明ECOG PS、BM累及、EBV DNA阳性和β2-MG在两组中均为较强的预测因子（P < 0.05，表2）。多因素分析显示，ECOG PS、LDH、总胆固醇、甘油三酯、血红蛋白、Ki67、EBV DNA是鼻腔ENKTL患者的独立预后因素。CA分期为晚期、ECOG PS≥2、EBV DNA阳性是非鼻腔ENKTL患者的不利预后因素（表3）。
在整个队列中，调整年龄、分期、ECOG PS评分、LDH、B症状、BM累及等协变量后，结果显示，非鼻腔与ENKTL不良预后显著相关（HR = 1.392, 95% CI:1.034-1.873, P = 0.029）。

表2 鼻腔和非鼻腔组预后影响的单因素分析