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十邑论坛第260期｜HER2阳性癌症治疗的新机遇：抗体偶联药物（ADC）及三药联合治疗的最新进展

09月17日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学大会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了来自德克萨斯大学安德森癌症中心的Funda Meric-Bernstam博士所分享的主题为HER2阳性癌症中抗体偶联药物最新进展的分享。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性癌症的治疗近年来取得了显著进展，尤其在乳腺癌和胃癌领域。HER2作为一种促进肿瘤细胞生长和增殖的关键受体，其过表达与多种恶性肿瘤的侵袭性密切相关。随着靶向治疗的发展，HER2靶向药物如曲妥珠单抗在提升患者生存期方面表现出显著疗效。然而，HER2靶向治疗的应用并未止步于传统的单克隆抗体，而是随着新型药物——抗体偶联药物（ADC）的问世得到了进一步拓展。

HER2阳性癌症治疗的新进展

HER2阳性癌症在多种癌症中表现出重要的治疗潜力，尤其是乳腺癌和胃癌。HER2的过表达与肿瘤细胞的增殖和侵袭性密切相关，靶向HER2的治疗取得了显著进展。曲妥珠单抗作为HER2靶向治疗的里程碑药物，率先用于乳腺癌和胃癌的治疗，其与化疗的联合应用为HER2阳性患者带来了明显的生存优势。2010年，曲妥珠单抗联合化疗的组合在HER2阳性胃癌中取得了成功，成为首个获批的治疗方案。

然而，靶向HER2的治疗领域不断扩展，不仅限于高水平的HER2表达。随着新型药物如ADC的出现，HER2低表达的患者也成为新的治疗对象。ADC药物通过抗体特异性地将细胞毒性药物传递至肿瘤细胞，进一步提高了靶向治疗的精准性和有效性。例如，TDXd（trastuzumab deruxtecan）显示出在HER2低表达的患者中也具有显著疗效，标志着HER2靶向治疗领域的又一次突破。

HER2阳性胃癌的挑战

尽管HER2靶向治疗在乳腺癌中的应用取得了显著进展，但在胃癌中的应用仍然面临诸多挑战。首先，胃癌的生物学特性与乳腺癌不同，影响了靶向药物的效果。例如，T-DM1（trastuzumab emtansine），尽管在乳腺癌中展现了良好的疗效，但在胃癌中的效果不及预期。研究表明，胃癌细胞的耐药性、多药耐药转运蛋白的表达，以及旁观者效应的不足，可能是限制T-DM1疗效的主要原因。

此外，HER2阳性胃癌患者的治疗选择有限，尤其是在曲妥珠单抗治疗后进展的患者群体中。对于这些患者，传统的化疗疗效有限，生存期较短。因此，寻找更为有效的治疗方案，尤其是针对HER2低表达和高表达患者的差异化治疗，成为胃癌治疗的重大挑战。

新兴ADC药物的探索

抗体偶联药物（ADC）是将靶向抗体与细胞毒性药物通过接头技术相连的药物，能够高效地杀死肿瘤细胞，同时减少对健康组织的影响。近年来，HER2靶向的ADC药物在治疗多种癌症中显示了巨大的潜力，特别是针对HER2阳性或低表达的患者群体。常见的ADC药物包括T-DM1、TDXd和Disitamab vedotin（DV）。

其中T-DM1是首个获批用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物，但在胃癌中的效果不理想（图1，2）。其有限的疗效可能与旁观者效应的不足及胃癌多药耐药相关。

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图1. T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS、DFS对比。

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图2. T-DM1与紫杉醇用于HER2阳性晚期癌症患者的OS比较。

TDXd作为第二代ADC药物，显示了更强的活性。与T-DM1相比，TDXd通过更具穿透力的接头和更强的细胞毒性有效载荷，扩大了HER2低表达和超低表达患者的治疗范围。在乳腺癌和胃癌中，TDXd均显示出良好的疗效。根据研究数据，TDXd在胃癌中的客观缓解率为40.5%，显著优于传统化疗的11%（图3）。

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图3. T-DXd与标准化疗在HER2阳性晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者中的疗效比较。

DV是一种新型ADC药物，靶向HER2的不同表位，显示出在胃癌、尿路上皮癌等癌症中的潜力。它的有效载荷为微管破坏剂MMAE，通过稳定的接头技术，在胃癌中的客观应答率达到24%，尤其适用于HER2高表达的患者（图4）。

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图4.DV在胃癌和胃食管交界癌患者中的I期和II期临床试验数据。

三药联合治疗的潜力

三药联合治疗是近年来HER2阳性癌症治疗中的新探索，尤其是ADC与免疫疗法的联合。在最近的临床研究中，三药联合治疗显示了极高的疗效。例如，基于客观缓解率的研究显示，联合治疗的客观缓解率高达90.9%，疾病控制率为97.7%。这一结果极具吸引力，展示了联合治疗在治疗HER2阳性胃癌中的潜力。

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表1. 三药联合治疗的疗效分析

免疫疗法的引入是这一研究的重要亮点。ADC药物的机制可能通过诱发免疫原性细胞死亡，进一步增强免疫系统对癌细胞的识别和杀伤效果。在PD-L1阳性患者中，三药联合治疗的效果尤为显著。然而，尚不清楚是否所有患者都需要三药联合治疗，因此仍需进一步研究，以明确不同药物在组合中的具体贡献和作用机制。

ADC药物的未来展望

ADC药物的未来发展充满前景。HER2靶向治疗不断扩展到更多癌症类型和HER2表达水平，特别是低表达患者的治疗需求逐渐受到重视。越来越多的ADC药物进入临床开发阶段，试图通过优化抗体亲和力、有效载荷的选择和接头技术，进一步提高药物的治疗效果。例如，在胆管癌和胰腺癌中，虽然HER2靶向疗法的反应率较低，但研究仍在进行，以期找到更有效的治疗策略。

未来的研究可能会更多地关注ADC与免疫疗法的联合应用，增强肿瘤细胞的杀伤能力，同时减少副作用。由于ADC药物在HER2阳性癌症中的重要性日益凸显，未来的治疗方案可能会更加精准、个性化，针对不同的HER2表达水平、肿瘤类型和患者生物学特征进行调整。

目前ADC药物的副作用（如神经毒性、中性粒细胞减少等）在大多数患者中是可以接受的，但仍需要长期监测不良反应的累积效应，特别是在多样化的患者群体中。总结来看，HER2靶向治疗将成为癌症管理中的重要组成部分，而ADC药物的进一步开发将为更多患者带来新的希望。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong