过去20年里，致癌驱动基因的发现和靶向疗法的发展彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，早检测早治疗也成为临床一致认可的诊疗模式。目前指南推荐检测的驱动基因变异包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、ERBB2（HER2）突变等约9类基因变异，并且通过第二代测序（NGS）进行大Panel检测是目前指南和临床较认可的检测方式。
【肿瘤资讯-HER2学社】第七期特邀中山大学孙逸仙纪念医院欧阳能太教授深度解读HER2变异的相关临床检测指南推荐。
细胞分子诊断中心教授
中国抗癌协会肿瘤基因诊断专委会 常委
中国抗癌协会肿瘤标志专委会 常委
中国医学装备协会基因检测分会 常委
HER2突变是肺癌治疗的新兴生物标志物
2004年Stephens教授团队对原发性肺腺癌的HER2基因进行了测序，首次在4%患者的HER2激酶结构域发现突变，并指出应验证激酶抑制剂在此类患者中的作用和疗效[1]。NSCLC中HER2突变主要发生在胞内结构域，最常见的类型是20外显子插入突变。大多数HER2突变肿瘤表现为中至低度分化，且具有高级别形态，其中80%为混合表型肿瘤，以乳头状、腺泡状、实性和微乳头状成分为最主要的形式。HER2突变肺腺癌一般与女性、亚洲地区、从不吸烟者和肺腺癌相关。总体而言，HER2酪氨酸激酶结构域突变可鉴定出一种独特的肺腺癌亚群。鉴于肺腺癌发病率高，且肺癌是发病率居前列的恶性肿瘤，全球范围内每年都有为数不少的患者被诊断为携带HER2突变的NSCLC[2]。
基于HER2靶点在乳腺癌领域的巨大成功，在针对HER2靶点NSCLC最初的探索阶段，研究者曾尝试使用免疫组织化学法（IHC）筛选HER2过表达和荧光原位杂交（FISH）筛选HER2扩增人群，并探索单克隆抗体在此类NSCLC中的疗效，但并未发现明显获益；随后的研究发现，小分子TKI仅对HER2突变显示出较持久的应答。多项研究共同提示，NSCLC中HER2的致癌机制与乳腺癌、胃癌不同，而导致了HER2靶点对传统单克隆抗体、小分子TKI显示出与其他瘤种不同的敏感性。
近年来，研究者在HER2突变NSCLC领域不断深入探索，并取得了初步成果，使得HER2突变作为伴随诊断，受到越来越多的关注。新型HER2 ADC德曲妥珠单抗在首次人体试验中的有效率超过70%，并基于DESTINY-Lung02研究结果，于2022年8月获得FDA加速批准，此次获批标志着HER2突变NSCLC领域的重大突破，也使得此类患者正式进入了精准治疗新时代。总体而言，HER2突变已成为肺癌治疗的关键生物标志物和公认治疗靶点。
国内外权威指南关于HER2突变的检测及相关治疗推荐
2018年更新的美国病理医师学会（CAP）/国际肺癌研究学会（IASLC）/美国分子病理医师学会（AMP）指南推荐将HER2突变作为大Panel检测的一部分[3]。
在2022年12月发布的2023.V1版非小细胞肺癌NCCN指南中，NCCN非小细胞肺癌专家组成员修订了“分子和生物标志物分析原则”。值得注意的是，这是NCCN指南首次将HER2靶点的检测纳入其中，并指出HER2激活突变（主要集中在第20号外显子）患者有望从HER2靶向药物中获得应答。在新版NCCN指南中，不论组织学类型如何，晚期NSCLC的分子标志物检测可通过组织或血液样本检测“EGFR突变、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳变、RET、ERBB2（HER2）”9类驱动基因变异；其中对于HER2突变的治疗，德曲妥珠单抗仍是目前HER2突变晚期NSCLC一线治疗进展后的优选治疗推荐[4]。
在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中[5]，对于不可切除III期及IV期NSCLC的分子分型，“HER2扩增/突变可通过单基因检测技术或二代测序技术（NGS）等在肿瘤组织中进行检测，若组织标本不可及，可考虑利用ctDNA进行检测”是II级推荐；另外，对于HER2突变NSCLC患者的后线治疗，推荐级别由2023版的III级推荐上调为新版指南的II级推荐。2023版ESMO指南指出，HER2突变是罕见突变，但针对HER2的ADC正在积极开发中，需要使用基因Panel覆盖并检测；对于后线治疗出现HER2突变的NSCLC，应接受德曲妥珠单抗治疗；ASCO指南同样将HER2突变的检测、及德曲妥珠单抗的治疗纳入了推荐。
HER2扩增和HER2过表达检测的推荐
HER2 扩增在其他类型瘤种（乳腺癌和胃癌）中已是公认的生物标志物，而在NSCLC中的临床意义尚不明确，目前正在积极开展相关研究。基于现有的证据，NCCN和CSCO指南均推荐进行HER2 扩增的检测。NCCN指南指出，EGFR-TKI的获得性耐药也可能由其他分子事件引发，例如ALK阳性、MET或HER2扩增等。已有多项研究显示，HER2 扩增是EGFR-TKIs的获得性耐药机制之一，可能是潜在的治疗靶点，HER2扩增的检测有利于为耐药后患者提供更多的治疗机会。
HER2 过表达在乳腺癌和胃癌等瘤种中同样也是公认的生物标志物，而在NSCLC中的临床意义仍暂时不明确，目前同样在积极开展相关研究。但令人欣喜的是，基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和 DESTINY-CRC02三项研究的结果，FDA已于今年4月批准德曲妥珠单抗用于HER2过表达（IHC3+）实体瘤成人患者的适应症。这意味着所有HER2过表达实体瘤成人患者进入ADC药物治疗的新时代。
中国非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗
实践专家共识
2023年中国首部《中国非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》给出了20条推荐[5]，将为中国临床医生的临床实践提供重要指导。
共识1：III、IV期肺腺癌或肺鳞癌患者，无论无或有轻微吸烟史，特别是女性患者推荐进行HER2突变检测（强烈推荐）。
共识2：EGFR-TKI耐药患者推荐进行HER2扩增检测（强烈推荐）。
共识3：HER2突变与EGFR、ALK、ROS1等驱动基因同时检测（强烈推荐）。
共识4：先检测EGFR、ALK、ROS1等，结果阴性时再检测HER2突变（推荐）。
共识5：HER2突变，扩增和过表达的患者推荐参加临床试验（推荐）。
共识6：HER2突变/扩增单独首次检测（不推荐）。
共识7：HER2突变检测优先采用二代测序技术（强烈推荐）。
共识8：二代测序不可及时，HER2突变检测可采用其它技术（ARMS-PCR、ddPCR和一代测序）（推荐）。
共识9：HER2扩增检测可采用二代测序和荧光原位杂交技术（推荐）。
共识10：HER2蛋白表达检测可采用免疫组织化学技术（推荐）。
共识11：HER2检测样本优先采用肿瘤组织标本（手术、活检标本等）（强烈推荐）。
共识12：HER2检测样本可采用细胞学标本（细针穿刺、胸腔积液、肺泡灌洗液、EBUS-FNA等）（推荐）。
共识13：HER2检测样本可采用液体活检标本（血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等）（推荐）。
共识14：取材时应尽量一次性切出需要的病理诊断和分子诊断的样本量，以便有足够的样本进行检测（强烈推荐）。
共识15：对于肿瘤组织样本及细胞学样本而言，需经过专业的病理医师评估其肿瘤细胞含量，并结合样本类型、样本量及样本质控结果等多方面因素，结合实验室本身情况选择合适的检测方式。对于血浆、脑脊液上清、胸腹积液上清等样本可作为肿瘤组织及细胞学样本不可及时的补充检测，但需要在检测报告中说明对于此类样本检测的局限性（强烈推荐）。
共识16：实验室内部质控需在开展临床检测前应建立及优化HER2检测标准操作SOP，可进行不同检测的方法比对，不同人员操作的比对，检测时应设置阴、阳对照样本，对新试剂性能验证及定期抽检。对于实验室操作人员需要定期参加实验操作技能培训，对检测结果应定期总结及分析（强烈推荐）。
共识17：实验室应每年参加常规质量控制计划，如病理学质量控制中心(PQCC)以及其他实验室间质量质评，每项检测项目每年至少两次。也可通过与已获资格认可的实验室，用相同检测方法进行结果对比来确定检验结果的可靠性，如有检测结果不一致时，应确保有可用的替代方法进行验证及复核（强烈推荐）。
共识18：对于HER2突变患者，抗体偶联药物T-DXd已获美国FDA批准上市，目前国内正在进行临床试验（推荐）。
共识19：对于HER2突变和扩增患者，TKI吡咯替尼可以作为新的治疗选择（推荐）。
共识20：对于EGFR-TKI耐药患者，如未检测到p.T790M，可通过检测HER2扩增等耐药机制来指导后续治疗（推荐）。
总结
NSCLC中HER2突变是公认的生物标志物及治疗靶点，随着德曲妥珠单抗的获批，HER2突变NSCLC进入了精准治疗的新时代。关于HER2变异尤其是HER2突变的检测，各个权威指南都给出了明确建议：NCCN指南建议不论组织学类型，均需要检测包括HER2在内的9种基因变异，同时建议EGFR-TKI耐药后患者检测HER2扩增，以期为患者提供更多治疗机会。ESMO指南建议应进行包括HER2 突变在内的8类基因的检测（IIA），一线使用含铂化疗±免疫检查点抑制剂后，二线若出现HER2突变，可使用德曲妥珠单抗（IIIB）。CSCO指南建议在晚期NSCLC中应进行HER2 扩增/突变的检测（II级推荐）；另外，中国专家共识为中国临床HER2变异的检测提供了更多指导。目前，HER2扩增和HER2过表达在NSCLC中临床意义需要进一步明确，期待未来更多研究为此类患者的精准治疗提供依据。
[1]Stephens P, Hunter C, Bignell G, et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature. 2004 Sep 30;431(7008):525-6. doi: 10.1038/431525b. PMID: 15457249 10.1158/1078-0432.CCR-12-0912
[2]Arcila ME, Chaft JE, Nafa K, et al. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res. 2012 Sep 15;18(18):4910-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0912. Epub 2012 Jul 3. PMID: 22761469; PMCID: PMC3865806.
[3]Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al.. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. J Mol Diagn. 2018 Mar;20(2):129-159. doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.11.004. Epub 2018 Jan 23. PMID: 29398453.
[4]NCCN 非小细胞肺癌 2024.V8版
[5]CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2024版
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