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2024 ESMO | 西达本胺再掀热浪，联合节拍化疗和内分泌治疗方案为CDK4/6i耐药后的HR+乳腺癌治疗提供新方向

09月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案，但CDK4/6i经治后的患者尚无推荐的标准治疗方案，这也成为当前的热点研究方向之一。2024 欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，由中山大学肿瘤防治中心王树森教授团队带来的一项II期临床研究显示，我国自主研发的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺及卡培他滨节拍化疗，与内分泌的三药联合方案，是HR+/HER2-乳腺癌经CDK4/6i治疗失败后的一种可选治疗策略。为此，【肿瘤资讯】特邀郑秋帆医生为我们介绍这一关键研究，并由王树森教授针对研究数据及其临床意义进行点评。

郑秋帆

中山大学肿瘤防治中心

肿瘤学博士、主治医师

广东省临床医学学会乳腺癌专委会秘书
广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会秘书
主持国自然青年科学基金、中国博士后面上基金
研究方向：乳腺癌转移的发生机制，内分泌耐药机制、疗效预测及优化

研究简介

研究背景

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，CDK4/6i治疗进展后的最佳治疗方案尚不确定。前期研究表明HDACi西达本胺与低剂量持续给药卡培他滨（mCAP）具有协同作用治疗乳腺癌。本项正在进行中的多中心、双队列、II期临床研究（NCT05411380）评估了CDK4/6i治疗进展后的乳腺癌患者接受西达本胺联合卡培他滨节拍化疗和内分泌治疗（ET）的疗效和安全性。

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图1. 研究设计

研究方法

截止到2024年4月12日，共招募了43名患者（队列1：n=22；队列2：n=21），既往中位治疗线数为2（范围：1-4），13名（30.2%）患者转移性阶段接受过化疗。中位随访时间为4.1个月。

表1. 患者的基线特征

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在可评估疗效的患者中（队列1；n=21；队列2；n=21），客观缓解率（ORR）为16.7%（6例部分缓解），疾病控制率为66.7%。研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为5.55个月（95% CI: 3.02-10.32）。

图片3.png 图2. PFS曲线（左）；治疗反应时间和持续时间的泳道图（右）

安全性方面，大多数不良事件（AEs）为1级或2级。3级不良事件包括中性粒细胞减少症（30.95%）和血小板减少症（7.14%）。仅有2名患者经历了4级中性粒细胞减少症（4.76%）。

表2. 安全性总结

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研究结论

在既往接受过CDK4/6i治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，西达本胺和卡培他滨节拍化疗联合内分泌治疗可能是有效且安全的治疗策略。随着更多患者纳入研究和更长时间的随访，将进一步展示额外的结果。

专家点评

王树森

乳腺癌单病种首席专家、教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

CDK4/6i虽然已经改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，但绝大多数HR+HER2-晚期乳腺癌患者终究会出现对CDK4/6i耐药。目前，如何为CDK4/6i耐药后HR+/HER2-晚期患者提供高效、低毒的治疗方案，是乳腺癌领域探索的热点，而本次大会公布的西达本胺与节拍化疗、内分泌治疗的三联方案，为这部分患者提供了新的潜在治疗选择。

CDK4/6i耐药后尚无标准治疗方案，CDK4/6i跨线、换用PI3K抑制剂等均存在局限性

从中国临床现状来看，一线CDK4/6i进展后进行CDK4/6i跨线治疗较为常见，分析其原因可能包括CDK4/6i的可及性较高和临床经验较为丰富。然而，从循证医学的角度来看，现有的随机研究数据结果并不一致。既往MAINTAIN研究¹发现，CDK4/6i（87%哌柏西利）进展后，瑞波西利联合内分泌跨线治疗可改善PFS 2.53个月（5.29个月 vs 2.76个月），而2024 ASCO大会公布postMONARCH研究²显示，阿贝西利联合氟维司群跨线治疗同样可改善CDK4/6i进展后患者的PFS，但相比于氟维司群单药的绝对获益仅为0.7个月（6.0个月 vs 5.3个月）。相比之下，同为CDK4/6i（90.9%哌柏西利）经治后，继续使用哌柏西利联合内分泌治疗的PACE研究³却并未显示出PFS获益（4.6个月 vs 4.8个月，HR=1.11，P=0.62），PALMIRA研究⁴也同样显示哌柏西利耐药后继续使用哌柏西利跨线治疗不能显著提升PFS（4.2个月 vs. 3.6个月，HR=0.8，P=0.206）。因此，CDK4/6i跨线治疗获益存在一定的不确定性，某种程度上更像是临床医生“没有选择的选择”。

除了CDK4/6i跨线治疗外，PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路相关的靶向药物也是CDK4/6i耐药后的可选方案之一。然而，由于PI3K抑制剂和AKT抑制剂等受限于疗效和可及性原因，临床实践中应用较少。因此，针对 CDK4/6i 治疗后进展人群面临的需求，临床上应如何未雨绸缪、排兵布阵，也成为亟待解决的难题。

西达本胺与节拍化疗、内分泌治疗的三联方案为CDK4/6i耐药患者提供潜在新选择

回顾现有基础研究与临床研究数据可发现^5,6,7，CDK4/6i的耐药机制主要包括CDK6扩增、HDAC激活、ER或PR缺失、PTEN缺失和PI3K/AKT/ mTOR通路激活等，而HDACi可通过增加组蛋白乙酰化恢复miRNA异常表达，并影响多种细胞信号传导通路及靶标发挥抗肿瘤作用，包括诱导ERα和PR重新表达、上调PTEN水平，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路等，并且HDACi可通过激活p53并上调p21表达，诱导多药耐药细胞的周期阻滞和凋亡。同时，在西达本胺的大样本真实世界研究中，晚期一线使用CDK4/6i治疗进展后，2/3线使用西达本胺的患者中位PFS为6.0个月，结果表明CDK4/6i耐药后西达本胺联合内分泌方案具有显著疗效。

此外，HDACi在乳腺癌中可诱导剂量和时间依赖性的胸苷磷酸酶（TP）转录和蛋白质表达水平上升，而TP表达增加会使得HDACi与卡培他滨节拍化疗联合方案产生协同/附加的抗增殖和促凋亡作用⁸。因此，基于HDACi西达本胺与卡培他滨节拍化疗的协同作用，以及与内分泌联合治疗所展现出来的优异疗效，探索西达本胺与节拍化疗、内分泌治疗的三联方案成为了克服CDK4/6i耐药的潜在可行性方案。

在本次公布的II期研究中，尽管随访时间相对较短（4.1个月），患者的治疗线数（中位线数：2）相对靠后，疾病负担较重（30%既往接受过化疗），但西达本胺联合卡培他滨节拍化疗和内分泌治疗方案的ORR依旧达到了16.7%，疾病控制率为66.7%，中位PFS为5.55个月的优异表现，也再次验证了西达本胺真实世界的研究数据。安全性方面，三联方案未见新的AE发生，最常见的3级不良事件为中性粒细胞减少症（30.95%）和血小板减少症（7.14%），这相较于既往ACE研究中西达本胺联合内分泌治疗的3-4级不良反应发生率更低（中性粒细胞减少：51%；血小板减少：27%），未增加患者3级以上不良反应的发生情况。因此，非常期待随着更长随访时间和更多患者的纳入，三联方案在既往CDK4/6i耐药后的HR+/HER2-患者中PFS和OS结果的惊艳表现。

参考文献

1、Kalinsky K, et al. J Clin Oncol. 2022;40(17 suppl):LBA1004-LBA.
2、Kalinsky K, et al. ASCO 2024. Abstract # LBA1001.
3、Mayer EL, et al. SABCS 2022. Abstract GS3-06.
4、MAntonio LC, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1001).
5、Pandey K, et al. Int J Cancer. 2019, 145(5):1179-1188.
6、Ediriweera MK, Cho SK. Pharmacol Ther. 2020 Feb;206:107437.
7、Trapani D, Esposito A, Criscitiello C, et al Expert Opin Investig Drugs, 2017:1-7.
8、Terranova-Barberio M, et al. Oncotarget. 2016 Feb 16;7(7):7715-31.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：TanRongbing