近年来，伴随着基因检测技术的进步，在非小细胞肺癌（NSCLC）中除了EGFR（45%-55%）、KRAS（8-10%）及ALK（5-10%）等常见基因变异外，包括ROS1（2-3%）在内的少见及罕见基因变异的检出率显著提高。今天分享1例55岁男性ROS1融合阳性NSCLC，多线治疗后疾病进展，安奈克替尼治疗后获得临床显著缓解的病例,该个案为ROS1阳性NSCLC的后线治疗带来了新的希望和选择。特邀广州医科大学附属第一医院周承志教授、谢晓鸿教授进行病例点评。
病例提供者：
广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症学科医师
广东省呼吸与健康学会肿瘤分会秘书兼委员
主持国家自然科学基金青年项目1项，广州市科技局青年博士“启航项目”1项
病例介绍
基本信息
患者，男，55岁，2020年01月因“反复咳嗽1月余，活动后气促3天”初次就诊。
既往史、个人史及家族史无特殊
就诊经过
2020年01月患者因“反复咳嗽1月余，活动后气促3天” 入院，胸片提示大量胸腔积液，充分引流胸腔积液后行肺部增强CT示：右肺中央型肺癌，并双肺癌性淋巴管炎，右肺、右侧胸膜、两侧肺门、纵膈淋巴结多发转移，病灶累及包绕右肺动静脉，右中下肺支气管及其分支狭窄。其他基线检查显示，头颅磁共振平扫+增强：未见异常；腹部、泌尿系彩超未见转移病灶，未发现骨转移。
行超声引导下胸膜活检，病理示：（右侧胸膜）送检少许纤维组织局灶可见异型细胞，结合免疫组化，组织改变倾向于腺癌。免疫组化结果：CK（+），P40（-），P63（-），Napsin A（+），TTF1（+），CR（-）。基因检测提示：ROS1基因融合。
临床诊断：右肺腺癌 cT4N3M1a（胸膜）IVA期 ROS1融合 PS 1分
患者自2020年2月至2020年10月接受口服克唑替尼（250mg bid）的一线治疗方案。在治疗期间，2020年7月患者出现胃肠道不适以及轻度肝功能损害。鉴于这些症状，遂调整治疗方案，将克唑替尼的剂量减少至250mg qd。患者定期进行CT复查显示，疗效评估为部分缓解（PR）。
患者于2020年11月出现头痛，遂复查肺部CT显示，病灶稳定；进一步完善头颅MRI检查显示，双侧大脑半球、小脑半球新增多发转移瘤，部分合并瘤周水肿。综合分析CT和MRI结果，疗效评估为脑部疾病进展（PD）。
2020年1月至2020年11月期间，患者接受克唑替尼的一线治疗方案，其无进展生存期（PFS）为10个月。
患者在脑部出现进展后，自2020年12月15日起接受全脑放疗治疗，治疗计划为总剂量30Gy，分为10次分割照射，每次照射剂量为3Gy，于2020年12月28日结束。在放疗期间，患者还接受强化脱水治疗以减轻症状。此外，患者继续口服克唑替尼，以维持治疗效果。
患者于2021年1月进行肺部CT复查显示，右上肺尖段出现新的结片状病灶。遂更换为塞瑞替尼450mg qd的二线治疗方案。
患者于2021年6月进行肺部CT复查显示，右肺癌实变、癌性淋巴管炎较前明显进展，右侧胸腔大量积液较前增多；肝S7/S8结节影，考虑转移。 头颅MRI显示，对比3月份，颅内转移瘤较前增大、增多。综合分析CT和MRI结果，疗效评估为PD（肺、肝脏、脑）。
2020年12月至2021年7月期间，患者接受塞瑞替尼的二线治疗方案，其PFS为7个月。
2021年7月至11月期间，患者接受“培美曲塞二钠+奈达铂+贝伐珠单抗”的三线治疗方案6程。随后，2021年12月至2023年4月期间，患者继续接受“培美曲塞+贝伐珠单抗” 维持治疗17程。在治疗期间，患者定期进行CT和MRI检查显示，肺部、头颅及肝脏的靶病灶均缩小，疗效评估为PR。
患者于2023年6月进行CT和MRI复查显示，肺部病灶再次进展，左上肺少许炎症，不除外合并癌性淋巴管炎；肝内多发转移瘤较前增大、增多，胸、腰椎体转移瘤，头颅部分病灶较前有增多。综合分析CT和MRI结果，疗效评估为PD（肺、肝、脑、骨）。
2021年7月至2023年6月期间，患者接受培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗的三线治疗方法，其PFS为23个月。
患者于2023年6月肝穿刺送检基因检测显示，ROS1基因：CD74-ROS1（C6：R34）基因重排（融合）。2023年6月开始，患者接受恩曲替尼600mg qd的四线治疗方案，同时给予护骨针应用，期间最佳疗效评估为SD。至2024年1月肺部病灶有所进展，患者暂拒绝更换治疗方案。
患者于2024年2月复查胸部CT显示，肺部病灶明显增大伴有胸腔积液，左侧胸膜转移伴癌性淋巴管炎；复查头颅磁共振显示，右侧额叶新增转移瘤。综合分析CT和MRI结果，疗效评估为PD（肺、脑、胸膜）。
2023年6月至2024年1月期间，患者接受恩曲替尼的四线治疗方案，其PFS为7个月。
疾病进展，但患者拒绝化疗，考虑到靶向治疗仍然可能有效，遂于2024年2月开始予洛拉替尼100mg qd的五线治疗方案。
患者于2024年4月16日复查CT显示，肺部病灶有进展，分别于4月16日、5月15日接受吉西他滨+贝伐珠单抗治疗，同时继续口服洛拉替尼。
2024年06月12日，患者因“确诊肺腺癌4年余，呼吸困难半月”再次入院治疗。
肺肿瘤六项显示， NSE：26.20ng/mL, CEA：820.0ng/mL，CA125：126.00U/mL, CA153：41.50U/mL,细胞角蛋白19片段：8.88ng/mL，SCC：2.49 ng/mL。
6月12日复查肺部CT显示，两肺胸膜多发转移，左侧胸腔积液较前增多，新增积气，左肺受压基本不张；左右主支气管粘液潴留，以左主支气管为著。综合分析实验室和CT结果，疗效评估为PD，PS评分：4分
2024年2月至2024年6月期间，患者接受洛拉替尼的五线治疗方案，其PFS为4个月。
患者于6月13日开始接受富马酸安奈克替尼胶囊300mg bid口服的六线治疗方案。
治疗5天后患者一般状态明显改善，从入院时需要高流量吸氧到目前无需氧气支持，自由活动不受限，PS评分恢复至0-1分。左侧胸腔积液予胸腔穿刺置管引流，并予贝伐珠单抗200mg胸腔注药1次后顺利拔管。该患者于6月18日顺利出院，继续予富马酸安奈克替尼胶囊300mg bid口服至今。
如图所示，本病例的治疗过程回顾。
病例点评专家：
广州医科大学附属第一医院副院长、国家呼吸医学中心临床诊疗部部长、呼吸与危重症学科常务副主任
在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”“肺癌合并COPD诊疗国际共识”
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”
第五届“羊城好医生”第一届“广州实力中青年医生”
广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 副主任医师
中华医学会呼吸分会肺癌学组青年协作组 委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会委员会 委员
广东省胸部疾病学会胸膜纵隔疾病专业委员会 副主任委员
广东胸部肿瘤防治研究会青年委员会 副主委
广东省卫生信息网络协会胸部疾病信息化分会 副会长
广东省呼吸与健康学会肿瘤专委会 秘书兼常委
中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 委员
广东省胸部疾病学会呼吸肿瘤全程管理专业委员会 秘书
广东省胸部疾病学会-肿瘤急危重症专业委员会 委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会 委员
广东省临床医学学会肿瘤心脏病学专业委员会 委员
医学专长：擅长肺部结节及肿瘤的诊治，以及肿瘤治疗相关肺损伤（免疫治疗、靶向、化疗相关）、免疫性心肌炎等不良反应处理
谢晓鸿教授点评：本例病例报道详细记录了1例ROS1融合阳性晚期NSCLC患者从初诊到后线的诊疗过程，彰显了多线治疗后复杂的临床情况和治疗决策的多样性。患者在接受包括克唑替尼、塞瑞替尼、恩曲替尼、洛拉替尼及放化疗、抗血管生成治疗等在内的多线治疗后，病情再次出现进展，PS评分下降至4分，发展为重症肺癌，使用安奈克替尼治疗5天后肺部病变较前明显缓解，PS评分恢复至0-1分。同时，截止到本推文发出，肿瘤均控制良好。多线治疗后终末期肺癌再次获得显著缓解，不仅彰显了精准医疗策略在晚期驱动基因阳性NSCLC治疗中的重要性，同时也为ROS1基因变异的后线治疗提供了新的视角和选择。
伴随着ROS1阳性NSCLC患者生存周期的延长，肿瘤逐渐走向“慢病化”管理。克唑替尼作为一线靶向治疗虽然在初始治疗中为患者带来了较大的临床获益，但在“慢病化”的诊疗过程中，NSCLC仍然面临着多线治疗后进展的结局。终末期患者多线治疗后身体耐受性逐渐下降，且对多种治疗方案不敏感，可选择的药物有限，因此，对于驱动基因阳性且既往从靶向治疗中获益的人群，重新进行全面评估很有必要，包括病理学特征、基因突变状态、肿瘤进展情况及患者的一般健康状态，精准筛选靶向人群，争取让靶向治疗实现最大的临床获益。
周承志教授点评：随着肿瘤精准治疗的不断发展，我国创新药企业也越来越多投入肺癌靶向治疗的研发。2024年4月30日，由我国自主研发的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安奈克替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为ROS1阳性晚期非小细胞肺癌领域首款国产ROS1-TKI，进一步提高了ROS1阳性NSCLC的用药可及性。该病例患者在多线治疗进展后使用安奈克替尼，取得了很好的临床缓解，为ROS1阳性晚期NSCLC患者的后线治疗提供了新的希望，相信在未来，随着安奈克替尼在真实世界更多临床数据和经验的积累，我国ROS1阳性NSCLC患者的生存将取得进一步改善。
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