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十邑论坛第259期｜双剑合璧，破局实体瘤：双特异性抗体的进展与挑战

09月10日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学大会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了来自加州大学洛杉矶分校的Zev A. Wainberg博士所分享的主题为双特异性抗体：目标加倍，加倍收获？【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

双特异性抗体（BsAbs）作为一种新兴的抗癌药物，它们独特的设计，能够同时结合两种不同的抗原或表位，使其在提高肿瘤靶向性、增强免疫反应和克服肿瘤耐药等方面展现出巨大的潜力，已在血液肿瘤治疗中取得成功，正逐渐成为实体瘤治疗的关键工具。然而，BsAbs在实体瘤治疗中仍面临诸多挑战，如靶点选择、疗效评估和安全性等。

双特异性抗体的选择与设计

在这个时代，你可以用化学物质做出任何你想要的东西。选择很重要。有两种不同的方法来选择双特异性，一种是肿瘤相关抗原及其配体。另一种专门针对免疫细胞的双特异性。可以使用双重检查点抑制剂双特异性药物进行完全的共抑制，或者使用共刺激双特异性药物，如4-1BB。

靶向CD137（4-1BB）的双特异性激动剂，特别是GEN 1046-Acasunlimab，它可以通过增强T细胞功能，激活记忆T细胞，与免疫检查点抑制剂有协同作用。临床试验数据显示出一定疗效，其疾病控制率（DCR）达到66%，在安全性方面，3-4级不良反应发生率为28%，其中与肝毒性相关的AST/ALT升高发生率为10%，这些不良反应以及在冷肿瘤中的低效性仍需解决（图1）。

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图1. GEN 1046-Acasunlimab临床试验结果

此外，LBL-024是一种靶向PD-L1和4-1BB的BsAbs，既能阻断PD-L1介导的免疫抑制，又能通过4-1BB提供共刺激信号，从而更有效地激活T细胞，为治疗肺外神经内分泌癌（EP-NEC）带来新希望。临床试验数据显示，LBL-024在既往接受过治疗的EP-NEC患者中疗效显著，总体缓解率达到33%，DCR为51%（表1）。而且，安全性良好，未观察到严重的免疫相关不良事件。

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表1.NEC患者接受LBL-024治疗临床试验结果

然而，目前LBL-024的最佳剂量和给药方案仍未确定，其在EP-NEC中的疗效优势尚需更多数据证实。此外，联合用药方案的潜力也值得进一步探索。

Claudin18.2：胰腺癌治疗的新靶点

Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，在多种肿瘤中异常表达，使其成为一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。目前，针对Claudin18.2的靶向治疗药物研发飞速发展，包括单克隆抗体、CAR-T细胞疗法、双特异性抗体和抗体偶联药物（ADCs）等。其中，Zolbetuximab是一种靶向Claudin18.2的单克隆抗体，已在胃癌治疗中显示出良好的疗效。

在胰腺癌中，Claudin18.2的表达率为20%~70%。尽管一些早期研究显示了靶向Claudin18.2疗法的抗肿瘤活性，但仍需更多数据来全面评估其疗效和安全性。IBI389临床实验结果表明，安全性方面，58%患者出现3级或更高级别不良事件，46%需中断治疗。肝脏毒性（GGT升高）和细胞因子释放综合征（CRS）值得关注，有4例死亡。疗效方面，600 µg/kg剂量组中，27名可评估患者中有8名达到部分缓解，其中7名肿瘤缩小超过40%。

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图2. IBI389临床实验结果

总之，需要更多临床试验来比较Claudin18.2靶向疗法与现有治疗方案的疗效差异，并确定其在临床实践中的价值。此外，开发Claudin18.2的诊断抗体和寻找预测疗效的生物标志物也是未来研究的重要方向，以实现更精准的治疗。

在评估BsAbs的疗效和安全性方面，全球范围内的多中心临床研究至关重要。尤其对于肺外神经内分泌癌等罕见肿瘤，前瞻性研究和国际合作显得尤为重要。通过多中心合作，可以加速临床试验的进程，收集更多样化的患者数据，从而更全面地了解BsAbs在不同人群中的疗效和安全性，并为其在全球范围内的应用提供更坚实的基础。此外，生物标志物的研究对于胰腺癌等肿瘤的精准治疗也具有重要意义。通过识别预测疗效和毒性的生物标志物，可以帮助筛选出最有可能从BsAbs治疗中获益的患者，优化治疗决策，从而提高治疗的成功率，并降低不良反应的风险。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong