2024年9月7日至10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会（WCLC）在美国圣地亚哥盛大召开，来自全球的肺癌领域专家代表共襄盛举，分享了最新临床进展。此前CROWN研究报告了5年随访数据[1]，中位PFS仍未达到，5年PFS率60%，洛拉替尼的全身疗效、颅内疗效和长期使用安全可控，为ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗树立了新标杆。本次WCLC大会中，洛拉替尼进一步公布了CROWN研究5年随访后的PFS2数据、安全性分析及管理策略，更有一项以“患者为中心”的洛拉替尼中国II期临床研究。此次大会CROWN研究结果的披露，将进一步显示出洛拉替尼一线治疗给ALK阳性晚期NSCLC患者带来的持续获益。
ALK阳性晚期NSCLC中洛拉替尼的进展模式及序贯抗肿瘤治疗疗效[2]
Patterns of progression with lorlatinib and insights into subsequent anticancer therapy efficacy in advanced ALK+ NSCLC
研究介绍：
CROWN研究随访5年，中位PFS未达到（NR），5年PFS率为60%，一线洛拉替尼显示出持久的获益。此次报告的主要目的为：比较洛拉替尼组早期进展者与洛拉替尼组治疗5年后仍未进展者的临床和分子特征；分析首次序贯治疗的情况及结果；比较洛拉替尼组与克唑替尼组的PFS2
研究结果：
洛拉替尼组5年PFS2率达67%
洛拉替尼组中位随访61.4个月，中位PFS2 仍未达到（95CI%, 未达到-未达到），HR 0.43 （95CI%, 0.30-62） 。
早期进展者中，未确认的ALK阳性和TP53突变患者比例更高。
洛拉替尼组和克唑替尼组分别有38例和109例患者接受了≥1线的后续系统治疗，其中23例（61%）和101例（93%）接受了ALK-TKI作为首次后续治疗，15例（39%）和4例（4%）接受了化疗作为首次后续治疗，首次后续治疗的中位持续时间(DOT)分别为9.3个月和14.9个月。洛拉替尼组首次序贯ALK-TKIs作为治疗方案，中位DOT达12.5个月。
序贯治疗方案中，ALK-TKI包括 阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、克唑替尼 和 洛拉替尼。非ALK-TKI包括化疗 ± 抗血管生成药物、化疗/免疫疗法、化疗/免疫疗法/抗血管生成或其他（研究药物、卡博替尼、奥希替尼）。无论患者先前洛拉替尼治疗持续时间（DOT）或缓解情况如何，洛拉替尼组序贯治疗中均观察到疾病缓解。
研究结论：
CROWN研究中，洛拉替尼组首次序贯治疗方案包含ALK-TKI和化疗。PFS2结果表明，与克唑替尼组相比，洛拉替尼组显示出持久的临床获益，并在序贯治疗中继续显示出临床获益。
CROWN研究五年随访中洛拉替尼相关不良反应的变化规律及管理[3]
Kinetics and Management of Adverse Events Associated With Lorlatinib After 5 Years of Follow-Up in the CROWN Study
研究介绍：
此次报告是对CROWN研究5年随访数据的事后分析，展示CROWN研究5年随访数据中特定不良反应(AE)的变化规律，并提出优化的管理策略。主要包括洛拉替尼相关的特定AE的发生率、患病率、发病时间和持续时间，以及AE管理策略。
研究结果：
大多数AEs发生在开始治疗后的4个月内；≥3级AEs发生在9个月内，治疗相关AEs导致的永久停药率仅为5%。
高脂血症主要为1/2级，通过合并用药大多数可以得到控制。
建议优先考虑使用匹伐他汀、普伐他汀或瑞舒伐他汀，因为它们对影响洛拉替尼血药浓度的特定CYP450酶（如CYP3A4）的作用小
大多数体重增加通过调整生活方式得到控制。
大多数体重增加无需任何干预即可得到管理；一般建议通过调整生活方式来控制
随着治疗时间的延长，CNS AEs的发生率和患病率并未增加，且通过管理多数可以恢复
42%的患者发生全因CNS AEs，其中大部分（86%）为1/2 级，且随着治疗时间的延长，CNS AEs的发生率和患病率并未增加。半数以上的CNS AEs 不需要药物干预；有效的AE管理策略可减少CNS AEs的影响。总体而言，通过有效的管理策略、暂时停药或合并用药60%的CNS AEs 得到了解决。
研究结论：
此次事后分析表明，随访5年，洛拉替尼未出现新的安全性信号，洛拉替尼相关AEs导致的永久停药率仅为5%。大多数AEs通过调整剂量得到了有效控制，表明这种策略可有效控制不良反应。
一项以患者为中心，洛拉替尼一线治疗中国ALK阳性晚期NSCLC患者II期临床研究[4]
A Patient-Centric, Phase II Trial of First-Line Lorlatinib & Alk TKIs in China Advanced ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer
研究设计：
这是一项在中国进行的三队列、开放标签、多中心、II期研究，将前瞻性招募189名晚期ALK+ NSCLC患者，并分为治疗干预队列和真实世界观察（RO）队列。治疗干预队列包括符合CROWN研究标准的“CROWN标准（CC）队列”，以及不符合CROWN研究标准的“扩展（EC）队列”。RO队列将作为比较队列招募未经治疗的患者，收集ALK-TKIs的真实世界疗效和安全性数据。
主要研究终点为CC队列的PFS以及洛拉替尼一线治疗的耐药机制。次要终点包括1/2/3年PFS、累积CNS进展率、颅内无进展生存时间（IC-TTP）、ORR和颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性和患者报告的结果（PRO）。探索性终点包括评估洛拉替尼敏感性或耐药性的生物标志物、治疗期间动态ctDNA变化以及洛拉替尼耐药后的治疗策略。
RO队列主要终点为ALK-TKIs在一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者中的真实世界无进展生存期（rwPFS）。
研究意义：
此项以患者为中心的研究，更能反应符合我国真实世界诊疗现状情况下，患者接受洛拉替尼一线治疗的获益情况，为临床决策提供更可靠的证据支持。
总结
CROWN研究随访5年，中位PFS仍未达到，5年PFS率60%，是迄今为止报道的单药小分子靶向治疗晚期NSCLC和所有转移性实体瘤中最长的PFS，为晚期NSCLC靶向治疗建立了新标杆[1]。此次WCLC公布的PFS2及安全性结果更进一步显示出洛拉替尼一线治疗给患者带来持续获益，且通过有效的管理策略，长期使用安全可控，助力ALK阳性NSCLC患者走向“临床治愈”。
中国研究者发起的以患者为中心的临床研究同样值得关注，该研究结果将为未来洛拉替尼在中国患者中的应用提供重要的循证医学证据支持，期待后续数据的披露。
[1] Solomon, Benjamin J., et al. "Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study." Journal of Clinical Oncology (2024): JCO-24.
[2] T. Mok, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC. 2024 WCLC. MA 06.07.
[3] T. Bauer, et al. Kinetics and Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib after 5 Years of Follow-Up in the CROWN Study. 2024 WCLC. MA 06.08.
[4] J. Lin, et al. A Patient-Centric, Phase II Trial of First-Line Lorlatinib&alk TKIs in China Advanced ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer. 2024 WCLC. EP.12H.06.
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