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「少靶真探营」如何应对EGFR-TKI多线治疗耐药后继发BRAF V600突变NSCLC？“达拉非尼+曲美替尼+阿美替尼” 三线治疗续航晚期肺癌患者生存再获益

09月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌患者中，该比例可达50.2%^[1]。其中又以EGFR 19外显子缺失突变（ex19del）以及21外显子L858R点突变（21 L858R）为最常见的EGFR突变，亦称为“敏感突变”^[2]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的蓬勃发展和广泛应用显著改善了EGFR敏感突变NSCLC患者的获益，但不可避免地出现疾病进展为临床实践带来了新的艰巨挑战。三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，分为EGFR依赖型和EGFR非依赖型，EGFR非依赖型耐药又可分为旁路激活和组织表型转化，EGFR依赖型主要有C797S突变，EGFR非依赖型耐药的旁路激活包括BRAF V600继发突变、MET异常、HER2扩增等。

BRAF V600型突变在NSCLC中发生率为2%-3%，达拉非尼联合曲美替尼组成的双靶方案治疗客观缓解率 (ORR) 高达75%，显著优于现有其他方案，目前已被全球多项权威指南推荐为BRAF V600突变肺癌的一线标准治疗方案。2022年3月“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案在我国正式获批上市，并迅速成为该 NSCLC患者人群的治疗首选。

本期“少靶真探营”将分享一例右肺腺癌（rT4N0MIa IVa期）继发性BRAF V600E 突变阳性伴肺部继发性恶性肿瘤患者的全程诊疗经过。该EGFR 19突变肺腺癌患者出现肺内转移后历经一线奥希替尼、二线甲磺酸伏美替尼治疗后疾病进展，基因检测发现BRAF V600 突变，三线“达拉非尼+曲美替尼+阿美替尼”三靶联合方案治疗最佳疗效为部分缓解（PR）且持续PR，至最后一次随访时患者疗效评价已接近CR。并该病例由赣州市肿瘤医院邱伊连医生提供，并邀请赣州市肿瘤医院郭守俊教授进行精彩点评。以期为临床合理使用基于 “双靶”方案治疗继发性BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

郭守俊

主任医师，教授

赣州市肿瘤医院肿瘤内科中心主任 GCP肿瘤专业负责人
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
赣州市抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员
江西省抗癌协会小细胞肺癌专业委员会副主任委员
江西省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
江西省抗癌协会理事会理事
江西省免疫学会肿瘤免疫分会常委
赣州市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
赣州市临床肿瘤学会（GSCO）理事会副理事长
赣州市医学会肿瘤分会常委
赣州市医学会乳腺专科分会常委

邱伊连

主治医师

赣州市肿瘤医院胸部肿瘤内科主治医师
江西省整合医学学会肿瘤靶向治疗分会委员
江西省整合医学学会肿瘤精准治疗分会委员
江西省研究型医院学会赣州分会呼吸病专委会委员
江西省研究型医院学会心血管精准医学赣州分会委员
赣州市抗癌协会化疗专业委员
赣州市抗癌协会整合医学赣州分会委员
2019年11月-2020年4月至中山大学肿瘤防治中心进修学习。

病例简介

基本情况

基本信息：患者女，52岁

病史摘要：患者于2018年10月诊断为右肺腺癌，行胸腔镜下右中肺癌根治术。术后病理示：符合浸润性肺腺癌，分子病理示：EGFR 19(+)。术后分期不详。术后行“培美曲塞+卡铂”辅助化疗4程，同时间断口服凯美纳靶向治疗1年。PS评分：1分。

既往史：高血压病史多年，血压控制尚可。

个人史及家族史：否认家族恶性肿瘤病史。

影像学检查：

2021年12月复查CT提示双肺多发小结节，考虑转移；颅脑、腹盆腔CT、ECT未见癌转移（图1）。

病理报告：2021年12月13日行右下肺穿刺肺活检后诊断为浸润性肺腺癌。

免疫组化结果：CK7(+) NapsinA(+)TTF-1(+ ) SMA(-) ALK D5F3(-) ，PD-L1 MXR(1%)。

基因检测：患者拒绝再次行基因检测。

临床诊断：右恶性肿瘤 rT4N0MIa IVa期腺癌 EGFR 19del；肺部继发性恶性肿瘤；高血压 2级高危。

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图1. 患者2021年12月CT检查结果

治疗过程

一线靶向治疗：于2021年12月起予以患者奥希替尼靶向治疗，PFS为12个月。（疗效评价PR）

图2. 患者一线靶向治疗前后CT检查结果对比

2022年9月-12月患者连续复查CT提示右肺结节持续性增大。

二线靶向治疗：“甲磺酸伏美替尼”靶向治疗， PFS为10个月。（疗效评价PR）

图3. 患者二线靶向治疗前后CT检查结果对比

2023年10月起患者出现咳嗽加重，干咳为主，活动后胸闷气紧，无胸痛等不适；2023年10月复查CT示：双肺多发转移灶增多增大，双肺新见多发磨玻璃影，癌性淋巴管炎可能，纵膈多发肿大淋巴结，转移可能，右侧胸膜结节状增厚，左侧胸腔新见少量积液；颅脑、腹盆腔CT未见异常（图4）。

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图4. 患者2023年10月复查CT检查结果

病理报告：2023年10月10日行右下肺穿刺肺活检后诊断为浸润性肺腺癌，中-低分化。

免疫组化结果：CK7(+) NapsinA(+),TTF-1(+ ) SAM5.2(+) CEA(部分+) ，CK5/6(-),P40(-)，P63(-) KI-67 (40%+)。

基因检测（组织 NGS）：EGFR 19外显子缺失突变 p.E746-A750del；BRAF p.V600E 突变；HER-2 exon17 突变。

三线治疗：2023年10月起予以患者“达拉非尼+曲美替尼+阿美替尼”靶向联合方案， PFS为10个月+

图5. 患者三靶联合方案治疗前后CT检查结果对比

患者开初期口服该药治疗后反复出现腹泻、食欲下降等副反应，经对症治疗后，症状缓解。目前患者继续行“曲美替尼+达拉非尼+阿美替尼”维持治疗，疗效评价接近CR(2024-8-5)。

图6. 2024年8月5日患者最新CT检查结果

专家点评

郭守俊教授： EGFR-TKI耐药后广泛进展患者应再行组织活检检测以明确潜在耐药机制，“ 达拉非尼 + 曲美替尼”（泰菲乐^®+迈吉宁^®）+ EGFR-TKI实现继发性BRAF突变肺癌患者长生存可能

在精准治疗理念的推动下，目前针对驱动基因突变的靶向治疗已成为NSCLC临床实践的重要组成部分，尤其是针对EGFR突变的TKI药物发展迅速，并已发展至三代同堂的治疗格局。然而，随之而来的如何克服EGFR-TKI治疗之后出现的耐药是当前临床亟待解决的重大难题。其中，三代EGFR-TKI耐药机制相较一、二代药更为复杂（50%-70%出现T790M突变），以奥希替尼为例，研究发现除了常见的EGFR C797S突变、EGFR扩增、MET扩增、组织学类型转化等，有3%-5%患者会出现非EGFR依懒性继发性BRAF突变，引起MAPK信号通路异常，进而介导EGFR-TKI的耐药^[3]。

2023年我国重庆肺癌精准治疗协作组（CPLOG）专家在循证医学指导下，结合目前三代EGFR-TKI 耐药相关临床试验研究以及临床实践发布了《第三代EGFR-TKI 耐药后诊疗策略专家共识》。该《共识》中指出，对于经三代 EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，广谱分子检测有助于明确患者耐药机制，进而为后续治疗提供指导价值。强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，并应首选组织样本进行检测。该例患者2018年基因检测已明确为EGFR 19外显子缺失突变，2021年出现肺内转移后首选了三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，虽经治疗后再短期内出现了一定的好转但随即出现疾病进展。由于患者拒绝再次进行基因检测，故改用甲磺酸伏美替尼予以治疗。然而10个月后患者耐药，再次出现疾病进展。后二次组织活检行基因检测，明确为BRAF V600突变。继而患者改用“达拉非尼+曲美替尼+阿美替尼“三靶联合治疗，患者用药后短短2个月复查，疗效评价就达到了PR ，后续5个月后持续PR，而且最新疗效评价已经接近CR。不仅如此，在三靶联合用药过程中，患者初期出现了腹泻、食欲下降等不良反应，但经对症治疗后，症状即获得缓解。

在2023年的WCLC会议上，美国研究人员发布了一项关于EGFR突变肺癌患者耐药后出现的获得性BRAF突变研究的临床特征和预后数据。该研究纳入了28例EGFR突变肺癌患者，他们在耐药后出现了获得性BRAF突变。在这28例患者中，有15例接受了EGFR-TKI联合BRAF和/或MEK靶向药冶疗。其中，7例是获得性BRAF V600E突变，6例融合突变，还有2例患者出现了II类突变。接受了BRAF/MEK+EGFR-TKI治疗的患者获得了更好的生存益处，BRAF V600E突变和非V600E突变患者的中位总生存期分别为10个月和5个月，HR=0.62^[4]。目前，“达拉非尼+曲美替尼“治疗BRAF V600突变晚期NSCLC已经获得了国内外权威指南的一致推荐。中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）中，“达拉非尼+曲美替尼”为一线治疗唯一推荐^[5]。此病例再次验证了“ 达拉非尼 + 曲美替尼”双靶方案除了在原发性BRAF V600突变晚期NSCLC患者中具有显著治疗价值，同时在EGFR-TKI耐药后继发性BRAF V600突变晚期NSCLC患者中展现了优异的疗效获益和较好的安全性。为“EGFR-TKI联合达拉非尼+曲美替尼”三靶联合治疗方案积累了真实世界案例。

EGFR-TKI耐药是临床中EGFR突变晚期NSCLC治疗中尚待解决的医学问题，临床需根据患者进展模式和不同耐药机制进行相应的治疗选择。对于旁通路激活存在可成药靶点药物的精准用药方案，靶向药物精准治疗成为新趋势。因此，对于EGFR-TKI耐药出现疾病进展的患者，应再次行基因检测，基于检测结果合理选择适宜的药物或治疗手段。针对EGFR-TKI耐药后继发性BRAF V600突变晚期NSCLC患者，GFR+BRAF联合抑制有望进一步为该类患者人群带来更长的生存获益可能。

审批码TML0030489-72421，有效期至2025.09.09，资料过期，视同作废。

参考文献

1. [Consensus on Application of Third-generation EGFR-TKI in EGFR Mutated NSCLC  (2022 Version)]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2022. 25(9): p. 627-641.
2. Borgeaud, M., et al., Unveiling the Landscape of Uncommon EGFR Mutations in NSCLC-A Systematic Review. Journal of Thoracic Oncology, 2024. 19(7): p. 973-983.
3. Ohashi, K., et al., Lung cancers with acquired resistance to EGFR inhibitors occasionally harbor BRAF gene mutations but lack mutations in KRAS, NRAS, or MEK1. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(31): p. E2127-33.
4. Sui, J., et al., P2.09-14 Clinical Characteristics and Outcomes of Patients with EGFR-mutant Lung Cancer with Acquired BRAF Alterations. Journal of Thoracic Oncology, 2023. 18(11): p. S337.
5. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）. 中华医学会杂志社, 2022.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑： CY
排版编辑：CYX

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