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「少靶真探营」重获呼吸自由，肿瘤显著缩小！BRAF V600突变晚期肺癌患者因“D+T”双靶方案再次行动自如

09月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，根据2020年全球癌症报告显示，全球肺癌新发病例约为220万，位居第二位；而死亡人数约为180万，远超其他癌症类型，位居癌症死亡人数首位。其中，中国肺癌新发病例约为82万，死亡人数为71万，发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤榜首。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，五年生存率约为21%^[1]。多数NSCLC患者在确诊时已经发生转移，丧失手术机会。以往化疗是NSCLC主要的治疗方法，但是其所带来的副作用使多数患者难以忍受。2022年3月可精准靶向BRAF V600突变的靶向治疗药物“达拉非尼+曲美替尼”组成的双靶方案在我国正式获批上市，并迅速成为该 NSCLC患者人群的治疗首选。相较于传统化疗和免疫治疗，双靶方案在临床疗效和安全性上均展现出了显著优势。

本期“少靶真探营”将分享一例左肺下叶腺癌（cT4N2M1 IV期）BRAF V600E 突变阳性伴双肺转移患者的诊疗经过。该患者一线化疗后呼吸困难明显，日常活动受限后改行“达拉非尼联合曲美替尼”方案作为二线治疗。靶向治疗3个月后肺部原发病灶、多发转移瘤退缩明显，患者日常活动自如；疗效评估持续PR，至最后一次随访时患者肺内病灶仍维持病情稳定，无进展生存期（PFS）已超8个月，并持续获益中。并该病例由北京大学肿瘤医院内蒙古医院孙维萍医生提供，并邀请北京大学肿瘤医院内蒙古医院医院霍凤芝教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

霍凤芝

主任医师

北京大学肿瘤医院内蒙古医院肿瘤内科（呼吸），主任医师
呼和浩特市医学会呼吸分会副主任委员
中国医药卫生事业发展基金会肿瘤筛查与防治专家委员会常委
内蒙古自治区医学会肿瘤内科分会常委
内蒙古自治区医师学会呼吸分会常委
内蒙古自治区呼吸疾病基层联盟工作委员会常委
内蒙古抗癌协会化疗专业委员会常委
2019年获内蒙古自治区“五一劳动奖章”
主要从事肺癌及呼吸系统疾病诊治

孙维萍

医学硕士主治医师

北京大学肿瘤医院内蒙古医院肿瘤内科（呼吸）
医学硕士主治医师
内蒙古抗癌协会肿瘤姑息治疗学会委员
呼和浩特市呼吸学会委员
呼和浩特市肿瘤学会委员
擅长肺恶性肿瘤、肺结节的诊治
发表多篇国家级文章

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，59岁

病史摘要：患者2023年6月无诱因出现咳嗽、咳痰，为中量白色粘痰，伴乏力、气短明显，活动后加重，活动耐力进行性下降，遂于2023年6月14日就诊于内蒙古医科大学附属医院。ECOG评分：2分。

既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病史。

个人史：吸烟32年，每日1包，戒烟9年。

影像学检查：

头颅增强MRI：脑白质病变（Fazekas 1级），请结合临床；

胸部增强CT：左肺下叶周围型肺Ca （28mm×25mm）伴双肺多发转移瘤。纵隔多发淋巴结转移；

腹部增强CT：双肾多发囊肿。双肾结石。前列腺增生伴钙化。盆腔积液；

浅表淋巴结彩超：未见淋巴结转移；

骨扫描：1.胸骨柄上段点状骨盐代谢增高，结合融合断层，考虑良性病变，建议定期复查。2. 双侧肩关节及膝关节对称性显像剂浓聚影，考虑关节炎性改变。

病理报告：2023年6月16日行CT引导下经皮穿刺肺活检，2023年6月19日病理：（左肺穿刺）：支持肺腺癌。

免疫组化结果：CK5/6(-), P40(-), Ki67 (20%), CK7(+), CK20 (-), Villin (-), NapsinA (+), TTF-1 (+)。

基因检测：BRAF p.V600E突变（突变丰度：47.7%），EGFR 19外显子缺失（突变丰度：0.25%），PD-L1：TPS =1%。

临床诊断：左肺下叶腺癌 cT4N2M1 IV期（ BRAF p.V600E突变）；纵隔多发淋巴结转移；双肺多发转移；第一周期化疗后。

治疗过程

一线化疗：1周期培美曲塞+顺铂化疗

治疗方案：2023年6月于外院给予1周期培美曲塞二钠800mg 静滴d1+顺铂50mg 静滴d1-d2。

疗效评价：2023年7月10日患者初次就诊我科时：间断咳嗽、咳痰，乏力、呼吸困难明显，日常活动受限，家属扶入病房，精神欠佳，食欲不振。查体：口唇发绀，双肺呼吸音弱，双肺可闻及干啰音。

二线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS为8个月+

治疗方案：2023年7月17日起予以患者“达拉非尼150mg, bid+曲美替尼2mg, qd”口服双靶方案。服药初期偶感恶心、胃部不适，口服奥美拉唑后症状缓解；服药过程中无发热；建议口服靶向药物1月后复查胸部CT，由于患者居住偏远，交通不便遂未及时复查，直至口服药物3个月后来诊复查。

疗效评价：2023年10月16日（靶向治疗3个月）复诊时患者无明显咳嗽、咳痰，无乏力、呼吸困难，自行步入病房，日常活动自如，精神、饮食较好。查体：口唇红润，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音。2023年10月17日胸部增强CT示：1. 左肺下叶周围型肺Ca，较前明显缩小；（原：28mm x 25mm，现：11mm x 8mm）；2. 双肺多发转移瘤，较前明显减少、缩小； 3. 纵隔小淋巴结，较前缩小（原：14mm x 12mm ，现：10mm x 9mm ）（见图1）。肺部病灶评效：PR（缩小60.7%）。

2024年3月15日（靶向治疗8个月）复诊时患者持续口服达拉非尼+曲美替尼一般状况良好，无不适主诉及不良反应，故未按医嘱每3月复查胸部CT，延迟至今复查。查体：口唇红润，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿啰音。靶向治疗8个月后胸部增强CT： 1.左肺下叶周围型肺Ca复查，左肺下叶后基底段结节，同前（2023-10-17）相仿，（原：28mm x 25mm，现：11mm x 8mm）：2. 双肺多发结节，同前（2023-10-17）相仿；3. 纵隔小淋巴结，同前（2023-10-17）相仿（原 14mm x 12mm ，现：10mmx9mm ）。肺部病灶评效：PR（缩小60.7%）（见图2）。

靶向治疗1年后胸部增强CT（2024-07-14评效PR）：1.左肺下叶周围型肺Ca复查，左肺下叶后基底段结节，同前（2024-03-15）相仿;（原：28mm×25mm，现：11mmx8mm）。2.双肺多发结节，同前（2024-03-15）相仿。 3.纵隔小淋巴结，同前（2024-03-15）相仿；（原： 14mm×12mm ，现： 14mmx9mm ）肺部病灶评效：PR（缩小60.7%）（见图2）。

微信图片_20240906160531.png 图1. 患者双靶方案治疗（用药3个月）前后CT检查结果对比

微信图片_20240906160812.png 图2. 患者双靶方案治疗前后CT检查结果对比

专家点评

霍凤芝教授：“ 达拉非尼 + 曲美替尼” （泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案治疗BRAF V600突变NSCLC多发转移患者，生活质量显著改善，PFS持续获益！

呼吸困难是影响晚期癌症患者最常见和最痛苦的症状之一，并且可加重其他相关症状，如疲劳、焦虑和抑郁，导致功能受限、生活质量下降，增加护理负担。在一项包含10000多名晚期癌症患者的荟萃分析中，有10%-70%的患者报告了呼吸困难^[2]。在肺癌患者中，呼吸困难的发生率约为71.4%，是肺癌患者死亡的高危因素^[3]。发作时常伴皮肤苍白、紫绀、呼吸急促和心动过速等体征。引起肺癌呼吸困难包括肿瘤相关直接因素和治疗相关等间接因素，前者如肿瘤侵犯肺部引起气道阻塞、胸腔积液等，后者如贫血、肺栓塞、恶病质、放射性肺炎、纤维化和化疗引起的心肌病等。

该例患者为左肺下叶腺癌 cT4N2M1 IV期，且伴多发纵隔淋巴结转移和双肺多发转移BRAF V600E 突变阳性患者，ECOG评分为2分。外院一线治疗选择1周期培美曲塞+顺铂化疗方案后，患者出现“间断咳嗽、咳痰，乏力、呼吸困难明显，日常活动受限、口唇发绀”等症状。随后给予患者“ 达拉非尼 + 曲美替尼”双靶方案治疗，治疗过程中迅速展现出良好的疗效。靶向治疗3个月后复查，患者左肺下叶原发性肿瘤也呈现出较快的缩小（退缩率达到60.7%），双肺多发转移瘤及纵隔转移淋巴结也较前明显减少、缩小，疗效喜人。此外，患者已无明显咳嗽、咳痰，无乏力、呼吸困难，可自行步入病房，日常活动自如，精神、饮食也较好。

我国中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的一项针对中国患者的全国多中心前瞻性II期研究结果显示，“ 达拉非尼 + 曲美替尼”方案一线治疗BRAF V600突变的晚期NSCLC患者，初步随访5个月时，独立评审中心及研究者评估的ORR皆达到了75%，疾病控制率（DCR）则达到95%和100%^[4]。目前，“达拉非尼+曲美替尼“治疗BRAF V600突变晚期NSCLC已经获得了国内外权威指南的一致推荐。中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）中，“达拉非尼+曲美替尼”为一线治疗唯一推荐^[5]。此病例再次验证了“ 达拉非尼 + 曲美替尼”双靶方案在具有高有效率的同时且安全性优。因此，在临床实践中，基因检测对于识别致癌驱动基因至关重要，临床医生应加强对BRAF等基因检测的重视。对于BRAF V600E 突变阳性NSCLC患者，一线治疗应优选“ 达拉非尼 + 曲美替尼”双靶方案，不仅能为患者带来更大的临床获益，还可多维度改善患者的生活品质，进而实现更长、更优的生存。

审批码TML0030105-71082，有效期至2025.09.05，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
2. Hui, D., et al., Management of Dyspnea in Advanced Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol, 2021. 39(12): p. 1389-1411.
3. Damani, A., et al., High Prevalence of Dyspnea in Lung Cancer: An Observational Study. Indian J Palliat Care, 2019. 25(3): p. 403-406.
4. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9, Supplement): p. S423.
5. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）. 中华医学会杂志社, 2022.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑： CY
排版编辑：CYX