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2024ASCO突破峰会口头报告｜CAR T细胞疗法在胃肠道肿瘤中的应用：现状、挑战与前景

09月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，CAR T细胞疗法在血液系统肿瘤治疗中取得了突破性进展，这极大地推动了其在实体瘤领域的研究。结合北京大学肿瘤医院沈琳教授在2024 ASCO Breakthrough大会中题为“CAR T-Cell Therapy in Gastrointestinal cancers”的演讲内容，本文梳理了CAR T细胞疗法在胃肠道肿瘤等实体瘤中的应用现状、临床试验布局以及面临的挑战与机遇。

随着细胞疗法研究的深入，中国在实体瘤领域的细胞疗法研发呈现快速增长趋势。从2015年到2022年，尽管尚未获得用于实体瘤治疗的正式批准，但研究重点已明显集中在胃肠道肿瘤和神经系统肿瘤上。与此同时，靶点的多样化也成为一大特点，其中间皮素（MSLN）、glypican 3（GPC3）、黏蛋白1（MUC1）和CLDN18.2成为CAR和TCR T细胞试验中最受关注的靶点。

全球实体瘤细胞疗法临床研究概览

在全球范围内，实体瘤细胞疗法的临床研究也呈现出蓬勃发展的态势。CLDN18.2、B7-H3（CD276）和KRAS等靶点的临床试验数量增长迅速，分别增长了400%、160%和125%。而Unspecified肿瘤相关抗原（TAAs）、HER2和间皮素（MSLN）则是最受欢迎的靶点。特别是在中国，针对胃肠道肿瘤的靶点布局更加多元化，包括CLDN18.2、GPC3、MSLN、GUCY2C、B7-H3、B7-H6、NKG2D、KRAS G12V、KRAS G12D、CEA和EpCAM等。

尽管实体瘤细胞疗法的发展迅速，但其疗效仍面临挑战。早期研究显示，在375例接受CAR T细胞治疗的实体瘤（包括胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌和神经系统肿瘤）患者中，客观缓解率（ORR）仅为10%~20%。虽然目前ORR已显著提高至20%~60%，但整体疗效仍不及血液系统肿瘤。这一现状凸显了实体瘤微环境的复杂性和治疗难度。

靶向CLDN18.2 CAR T细胞疗法

在众多靶点中，CLDN18.2因其在胃肠道肿瘤中的高表达而备受关注。作为一种泛肿瘤靶点，CLDN18.2在60%以上的胃癌/胃食管结合部癌、胆道癌和胰腺癌中呈中高表达。靶向CLDN18.2的CAR T细胞疗法CT041在临床试验中展现出令人鼓舞的结果。在一项多中心、开放标签、I期试验中，90例基线有靶病灶的既往经治CLDN18.2阳性患者中，70例显示不同程度的肿瘤缩小。特别是在胃癌/胃食管结合部癌治疗组中，51例有靶病灶患者的ORR 54.9%，疾病控制率（DCR）96.1%，中位缓解持续时间（mDoR）6.4个月，中位无进展生存期（mPFS）5.8个月，中位总生存期（mOS）9个月（图1）。这些数据为靶向CLDN18.2 CAR T细胞疗法CT041在胃肠道肿瘤三线及以上治疗中的应用提供了重要循证依据。

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图1 靶向CLDN18.2 CAR T细胞疗法CT041用于胃癌

靶向GUCY2C CAR T细胞疗法

另一个值得关注的靶点是GUCY2C（鸟苷酸环化酶2C）。GUCY2C在80%以上的结直肠癌（CRC）患者中过表达，且在正常组织中仅限于肠道表达，这使其成为理想的靶点。针对GUCY2C的CAR T细胞疗法IM96在体外、结直肠癌类器官和小鼠PDX肿瘤模型中均显示出强大的抗肿瘤活性。目前，IM96正在既往经治mCRC患者中进行I期临床试验，主要评估其安全性、有效性和药代动力学。从现有数据看，所有剂量组患者的ORR为26.3%，更高剂量组（DL3和DL4）患者的ORR为38.5%，mPFS为7个月。

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图2 靶向GUCY2C的CAR T细胞疗法IM96用于mCRC

实体瘤细胞疗法面临的挑战与创新

然而，实体瘤细胞疗法仍面临诸多挑战。首先，CAR T细胞在体内的扩增持续时间通常为2~4周，导致患者的PFS较短，这其中的影响因素有哪些？其次，T细胞采集和输注时机是否更早就更好？此外，给药途径方面，选择静脉给药还是腹腔内输注？研究者们正在进行腹腔内输注的探索。CEA CAR T细胞腹腔内给药研究显示，其耐受性良好，且与静脉给药相比，腹腔内给药可能带来更好的疗效和更长的缓解持续时间（DoR），尤其针对腹膜转移患者。然而，这种给药方式也可能增加免疫相关不良反应的发生风险，需要进一步研究。

细胞疗法设计的革新

为了克服实体瘤微环境的复杂性和异质性，细胞疗法的设计也在不断革新。这些创新包括提高CAR T细胞的趋化和浸润能力、开发双特异性或多特异性CAR T细胞和BiTEs，以及通过基因编辑技术（ICI通路敲除等）以应对抑制性肿瘤微环境（TME）。此外，为了减少脱靶效应（On-target/off-tumor effect），逻辑门控（Logic gating）和SynNotch CAR等新技术也在积极探索中。

临床试验和受试者选择的重要考虑因素

在临床试验设计和受试者选择方面，研究者们需要考虑多个关键因素，包括目标人群、年龄和体能状态（ECOG评分）、重要器官的功能、肿瘤负荷、疾病进展预测、免疫状态以及既往治疗史。这种全面的评估有助于识别最可能从CAR T细胞疗法中获益的患者群体，从而提高治疗的成功率。

展望未来

展望未来，细胞疗法在实体瘤治疗领域的发展前景令人振奋。随着研究的深入，细胞疗法有望在精准筛选的人群中展现更高的疗效，并逐步向更前线治疗迈进。未来的发展趋势包括与免疫检查点抑制剂（ICI）、疫苗等疗法的联合应用，以及CAR设计的优化，旨在提高CAR T细胞在实体瘤中的特异性、亲和力和持久性。例如，利用CRISPR/Cas9技术精细调整CAR结构。此外，细胞培养和制造技术的进步正在使CAR T疗法变得更加高效。值得注意的是，监管机构对创新性癌症疗法的支持态度日益积极，这可能加速实体瘤相关适应症的批准进程。尽管如此，克服实体瘤固有的挑战仍是实现这种前景广阔的疗法全部潜力的关键。

总的来说，随着靶点发现、技术创新、制造工艺和临床证据的不断进步，CAR T细胞疗法在实体瘤治疗领域的未来充满希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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