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【命运交响曲系列-WCLC前瞻】重磅DESTINY-Lung03！德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中ORR达44.4%

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年世界肺癌大会（WCLC）大会将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行。在此次会议上，研究者们将公布和更新针对不同靶点抗体偶联药物（ADC）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的最新研究结果。德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）作为肺癌领域首个获批的ADC药物，在HER2突变晚期NSCLC患者中取得突破后，亦被FDA批准用于包括肺癌在内的晚期经治的HER2 过表达（IHC 3+) 实体瘤。

令人期待的是，德曲妥珠单抗针对晚期一线HER2过表达的临床试验DESTINY-Lung03 Part I结果即将在WCLC大会上重磅公布。
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德曲妥珠单抗开辟HER2突变

晚期NSCLC治疗新纪元

在HER2靶向疗法出现之前，HER2突变晚期NSCLC患者的标准治疗是化疗，化疗在经治HER2突变晚期NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）约为10%，中位无进展生存期（PFS）约4个月^[1^]。后续的研究发现，免疫联合疗法可能并不优于单纯化疗，中位PFS有所延长，但没有统计学差异^[2]。非选择性TKI包括阿法替尼、达可替尼、来那替尼等在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效均不佳，ORR约为＜10%-20%。吡咯替尼的ORR约为30%，中位PFS约为6.9个月^[3]。

ADC药物是近年来肿瘤治疗领域迅速崛起的创新疗法，通过共价偶联将细胞毒药物和单克隆抗体结合，可以特异性、更精准地杀伤肿瘤细胞，目前已成为抗肿瘤治疗的新武器。德曲妥珠单抗是肺癌领域首款FDA获批的ADC药物，开创了HER2突变晚期NSCLC治疗的新纪元，其获批主要基于关键II期DESTINY-Lung02研究——旨在评估德曲妥珠单抗用于经治HER2突变不可切除或转移性NSCLC患者的疗效。今年ASCO大会上公布的最终分析结果显示^[4]，5.4mg/kg、6.4mg/kg德曲妥珠单抗的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月，两组确认的ORR分别为50%、56%，分别有2.9%、8%的患者达到完全缓解，分别有47.1%、48%的患者达到部分缓解；两组确认的中位缓解持续时间（DoR）分别为12.6个月、12.2个月；两组的疾病控制率（DCR）分别为93.1%、92%。长时间随访结果显示，不论既往治疗线数、患者基线状态如何，5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗在经治HER2突变晚期NSCLC患者中均显示出持久的应答和缓解，其中5.4mg/kg德曲妥珠单抗的是兼顾疗效和安全性的最优剂量^[2]。

基于DESTINY-Lung02最早公布的研究结果，FDA于2022年8月批准了5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于晚期经治HER2突变NSCLC患者。DESTINY-Lung02后续及最终分析结果多次证实了德曲妥珠单抗的优异疗效，HER2突变晚期NSCLC已然迎来了ADC治疗的新时代。引人瞩目的是，基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和 DESTINY-CRC02三项研究的结果，FDA于2024年4月又批准德曲妥珠单抗用于HER2过表达（IHC3+）实体瘤成人患者的适应症。这意味着，所有HER2过表达实体瘤成人患者亦进入ADC治疗的新时代。

DESTINY-Lung03首次分析

即将闪耀2024 WCLC

德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中的潜能值得深究

德曲妥珠单抗在HER2突变肺癌、HER2过表达实体瘤适应症的获FDA批准，为探索ADC在晚期HER2过表达NSCLC的潜力和应用提供了证据和支持。HER2过表达是HER2变异的另一主要类型，在晚期NSCLC中的发生率更高，根据已有文献报道，HER2 IHC2＋/3＋的发生率约为13%-20%^[5]。既往开展的DESTINY-Lung01研究是一项单臂、双队列II期临床研究结果，评估了德曲妥珠单抗在经治HER2过表达（队列1）、HER2突变（队列2）不可切除或转移性NSCLC 患者中的疗效。初步结果显示，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC患者中展现出有良好的抗肿瘤疗效，ORR为34.1%。

DESTINY-Lung03 Part I结果将亮相WCLC

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基于DESTINY-Lung01的良好结果，研究者进一步开展了DESTINY-Lung03研究，这是一项开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展、Ib期多部分临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗单药或联合疗法在HER2过表达晚期NSCLC患者中的疗效。今年WCLC大会上，研究者将公布DESTINY-Lung03（NCT04686305）Part I研究结果。入组晚期HER2过表达NSCLC患者将接受德曲妥珠单抗治疗（每3周一次，静脉注射，5.4 mg/kg），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。其中，HER2过表达定义为，通过DAKO HER2-low 免疫组织化学（IHC）检测法进行测试，≥25%肿瘤细胞显示IHC 2+或3+。研究终点包括研究者确认的ORR、DoR、PFS和OS。

德曲妥珠单抗用于HER2过表达晚期NSCLC，44.4%的患者实现客观缓解^[6]

截止2023年10月23日，共36例HER2过表达NSCLC患者接受了5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗，中位治疗持续时间为7.2个月，中位随访持续时间为11.7个月。入组患者以女性（61.1%）和亚洲人（88.9%）为主，中位年龄为66.5岁，既往有58.3%的患者接受靶向治疗。 DESTINY-Lung03疗效数据显示，确认的ORR为44.4%，中位DoR为12.2个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为14.7个月。总之，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗单药在经治晚期或转移性 HER2过表达NSCLC患者中也展现出令人鼓舞的疗效。安全性方面，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗耐受性良好，未发现间质性肺疾病，未出现新的安全性信号。

期待DESTINY-Lung03正式公布，

期待德曲妥珠单抗早日造福中国患者

德曲妥珠单抗既往已在HER2过表达晚期NSCLC患者中崭露头角，此次WCLC大会上，DESTINY-Lung03 Part I首次分析结果将为德曲妥珠单抗在晚期HER2过表达NSCLC患者中的疗效再次提供有力的新证据，并将为后续临床研究的开展提供数据参考。

德曲妥珠单抗在HER2变异晚期肺癌领域研究证据的不断丰富，有望再次掀起ADC治疗HER2变异晚期肺癌治疗的新探索浪潮，将为更多患者提供新的治疗选择。期待德曲妥珠单抗肺癌适应症早日在中国获批并造福中国肺癌患者。

参考文献

[1]Mazières J, Barlesi F, Filleron T, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016; 27: 281–6.
[2]Yang G, Yang Y, Liu R, et al. First-line immunotherapy or angiogenesis inhibitor plus chemotherapy for HER2-altered NSCLC: a retrospective real-world POLISH study. Ther Adv Med Oncol. 2022; 14:17588359221082339.
[3]Zhou C, Li X, Wang Q. Pyrotinib in HER2-mutant advanced lung adenocarcinoma after platinum-based chemotherapy: a multicenter, open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2020; 38(24): 2753–61.
[4] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[5] Solange Peters, Rolf Stahel, Lukas Bubendorf, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety, and Biomarkers. Clin Cancer Res 1 January 2019; 25 (1): 64–72.
[6] Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1. 2024 WCLC, OA16.05.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Rex