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【每日悦读】新一代高选择性BTKi泽布替尼凸显治疗优势，有望克服CXCR4和TP53突变WM患者困境

01月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Ⅲ期ASPEN研究头对头比较了泽布替尼与第一代BTKi伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的疗效，长期随访结果显示，在伴MYD88突变的患者中，泽布替尼组较伊布替尼组具有更高的缓解率，两组≥VGPR（VGPR+CR）率分别为36.3% vs. 25.3%，且与接受伊布替尼治疗的患者相比，泽布替尼组房颤、腹泻、高血压等不良事件发生率较低。近期，Blood Advances杂志公布了ASPEN研究的事后生物标志物分析结果，评估了WM患者的基线基因突变及其与伊布替尼和泽布替尼疗效的相关性，并探讨了可能导致BTKi耐药的获得性突变。【肿瘤资讯】特将相关内容整理如下，以飨读者。

对210例接受BTKi治疗的WM患者进行基线基因突变分析

在210例WM患者中，包括190例MYD88^MUT患者（泽布替尼组，98例；伊布替尼组，92例）和20例MYD88^WT患者（均为泽布替尼组）。基线基因图谱分析显示，在来自发生遗传学改变的124例患者的52个基因中检出329个突变，除MYD88^L265P突变外，CXCR4（25.7%）、TP53（24.8%）、ARID1A（15.7%）和TERT（9.0%）突变最为常见。其余48个基因的突变率≤4.3%（图1）。事后分析显示，CXCR4基因中FS和NS突变最常见。泽布替尼组患者的CXCR4^MUT发生率（33.7%）高于伊布替尼组（21.7%）。

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图1. 210例接受BTKi治疗的WM患者的基线基因改变情况

CXCR4和TP53突变患者对BTKi的疗效较差

为了评估MYD88^MUT WM患者基因改变与泽布替尼和伊布替尼临床疗效之间的关系，研究者对MYD88^MUT患者（n=190）进行了汇总分析。多变量分析显示，与WT等位基因患者相比，CXCR4^MUT 患者的VGPR+CR率显著较低（17.0% vs. 37.2%；P=0.020），TP53^MUT患者的PFS较差（P=0.008；图2）。

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图2. MYD88^MUT与CXCR4、TP53和TERT突变状态相关的WM患者PFS的Kaplan-Meier曲线

在MYD88^MUT的WM患者中，TP53突变的等位基因变异频率（VAF）与CXCR4^NS突变和预后相关。VAF≥1%或TP53缺失的患者CXCR4^NS突变率较高，且预后较差。在接受泽布替尼和伊布替尼治疗的患者中，均观察到了TP53突变的剂量效应。TP53^MUT VAF≥1%或缺失的患者对两种治疗的缓解率和无进展生存期（PFS）均较低。采用1% VAF临界值评估TP53^MUT与PFS的关系，发现该患者群体的PFS较差。此外，19例患者中检测到TERT突变，TERT突变患者尤其是有PFS事件的患者，CXCR4或TP53组合突变发生率高，PFS较差。在MYD88^WT患者中，4例TP53^MUT患者的主要缓解率（MRR）较低，且没有1例患者达到VGPR或CR，而TP53^WT患者的MRR和VGPR+CR率较高。总体而言，TP53^MUT患者的PFS较TP53^WT患者差。

在CXCR4^NS、CXCR4^FS或TP53^MUT患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼显示出更深、更快的缓解以及更好的PFS

在评估MYD88^MUT伴CXCR4^MUT、TP53^MUT和TERT^MUT的WM患者对泽布替尼和伊布替尼的反应时，发现与CXCR4^WT患者相比，CXCR4^MUT患者的VGPR+CR率和MRR更低，至缓解时间更长，与所接受的疗法无关。然而，与接受伊布替尼治疗的患者相比，接受泽布替尼治疗的CXCR4^MUT患者的缓解更深、更快，PFS也更有优。CXCR4突变类型（NS或FS）对BTKi疗效有影响，接受泽布替尼治疗的CXCR4^MUT患者趋向于更高的VGPR+CR率和MRR。TP53^MUT与接受伊布替尼治疗的患者较低的MRR和VGPR+CR率相关，而泽布替尼治疗的患者未观察到这种差异。此外，TP53^MUT的存在和VAF值对伊布替尼治疗的患者PFS有显著不利影响，而泽布替尼治疗的患者则显示出更有利的预后。这些结果表明，泽布替尼可能为携带CXCR4^MUT和TP53^MUT的WM患者提供了更好的治疗选择。

耐药性突变分析

为了开始探索获得性突变是如何导致患者对BTKi产生耐药性的，研究者对5例对泽布替尼治疗产生缓解后又发生疾病进展（PD）的WM患者（3例为MYD88^MUT，2 例为MYD88^WT）的BMA样本进行了测序，以分析BTK和其他血液恶性肿瘤相关基因的突变状态。中位治疗时间为27.9个月（10.2~34.5个月），5例患者中有4例可获得配对基线进展样本。1例患者在接受泽布替尼治疗后PD，但基线时病情不明，其中发现了与耐药性相关的突变BTKC481。此外，5例PD患者中有4例（80%）发生了TP53突变，5例中有2例（40%）发生了TERT启动子突变。

总结

总之，本研究发现CXCR4和TP53基因突变的WM患者在接受BTKi治疗后的预后比没有这些基因突变的患者差，而与接受伊布替尼治疗的患者相比，有这些基因突变的患者接受泽布替尼治疗后的预后较好。因此，在评估WM患者的BTKi治疗方案时，将MYD88、CXCR4和TP53的突变状态纳入基于基因组学的治疗策略具有一定的价值。且本研究数据进一步表明，泽布替尼的疗效与MYD88、CXCR4和TP53的突变状态无关。

WM是一种相对惰性且罕见的B细胞恶性肿瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%。MYD88和CXCR4是WM患者中最常见的突变基因。≥90%的WM患者存在MYD88L265P，即第265位的亮氨酸被脯氨酸替代，通过BTK信号转导引发肿瘤细胞生长。多达40%的WM患者中存在CXCR4突变，被认为会促进细胞存活信号转导并与伊布替尼耐药性相关。总之，WM患者的MYD88和CXCR4的突变状态会影响BTKi的疗效。

ASPEN研究是BTK抑制剂治疗WM的Ⅲ期头对头临床研究，直接比较了伊布替尼和泽布替尼两者在WM患者治疗中的有效性和安全性。在这项ASPEN研究的事后生物标志物分析中，CXCR4^NS患者在接受伊布替尼治疗时的临床预后比CXCR4^FS或CXCR4^WT患者更差，但对泽布替尼的疗效反应不受CXCR4突变类型的影响。这表明作为新一代BTKi，泽布替尼能更精准且持续靶向BTK，从而不受CXCR4突变的影响。

此外，在伊布替尼组中，TP53^MUT与患者较低的MRR（63.6% vs. 85.7%；P=0.04）相关；但在接受泽布替尼治疗的患者中，TP53^MUT和TP53^WT组MRR相似（80.8% vs. 81.9%；P=0.98）。并且，在伴TP53^MUT患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼组患者具有更高的VGPR+CR率（34.6% vs. 13.6%；P<0.05）、MRR（80.8% vs 63.6%；P=0.11）和更长的PFS（NR vs 44.2个月；P=0.37）。

总体而言，伴CXCR4突变和TP53突变的WM患者预后通常较差，但接受新一代BTKi泽布替尼治疗患者的预后较接受第一代BTKi伊布替尼治疗的患者更好。未来将MYD88、CXCR4和TP53突变状态纳入治疗前评估将有助于为WM患者选择更合适的BTKi治疗方案。

参考文献

Tam C S, Opat S, D'Sa S, et al. Biomarker analysis of the ASPEN study comparing zanubrutinib with ibrutinib for patients with Waldenström macroglobulinemia[J]. Blood Advances, 2024, 8(7): 1639-1650.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli