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2024 ESMO BC | Sara Tolaney教授：Less is More, 乳腺癌降阶梯研究设计策略全面解析

08月29日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 ESMO BC

近年来，乳腺癌治疗领域取得了显著进展，特别是在早期乳腺癌的治疗中引入了新的高效靶向药, 使得该患者群体的五年生存率超过90%。然而，随着治疗手段的不断提升，过度治疗的问题也逐渐显现出来。这不仅会对已经通过局部治疗治愈的患者造成不必要的短期和长期毒性反应，还会带来巨大的经济负担。针对这些问题，降阶梯治疗（De-escalation）的概念应运而生。其核心思想是通过“适度治疗”来维持优异的治疗效果，同时减少治疗带来的毒性反应。

在2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）上，丹纳-法伯癌症研究所乳腺肿瘤学部主任Sara M. Tolaney教授强调了降阶梯治疗试验的重要性，并介绍了四种设计降阶梯治疗试验的策略，【肿瘤资讯】精心整理内容如下，以飨读者。

Sara M. Tolaney

MD, MPH, 主任医师

DFCI Susan F. Smith女性癌症中心乳腺肿瘤科主任
DFCI 高级医师
哈佛医学院医学副教授
布列根和妇女医院医师
美国医学会 (AMA)成员
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 线上指导项目组成员、征服癌症基金会赠款遴选委员会成员
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会科学委员会成员
AACR年会临床试验委员会委员（2021）
Annals of Internal Medicine、Annals of Oncology、Cancer Discovery、JAMA Oncology、Journal of Clinical Oncology、Nature Communications、Nature Medicine、New England Journal of Medicine、The Lancet、The Lancet Oncology等杂志特约审稿人。

设计降阶梯治疗试验的策略

缩短治疗持续时间

在PHARE和PERSEPHONE试验中，研究了在非转移性乳腺癌中使用曲妥珠单抗治疗6个月与12个月的效果。这些研究旨在探讨较短治疗时间是否能够在疗效上与标准疗程相媲美，从而减少患者的治疗负担和相关毒性反应。结果表明，6个月的治疗方案在一定程度上达到了与12个月方案相似的疗效，这为进一步优化治疗方案提供了依据。

此外，GeparNuevo和KEYNOTE-522试验则探索了在新辅助治疗后，是否需要使用辅助免疫检查点抑制剂治疗，或者可以跳过这些治疗。这些试验通过非劣效性试验设计，证明了较短治疗时间与标准治疗在疗效上的等效性。

去除化疗方案中最具毒性的药物

在HER2阳性早期乳腺癌中进行前瞻性随机试验以探索这一方法存在诸多困难，比如往往需要招募足量的受试者。Tolaney及其团队设计了一项非随机前瞻性研究——APT试验，纳入了400名患者，评估了在无淋巴结转移的HER2阳性患者中使用紫杉醇加曲妥珠单抗的效果。结果显示，该方案的10年无复发率为96.3%，10年总生存率为94.3%，10年乳腺癌特异性生存率为98.8%。这些结果与对照组接受多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇和曲妥珠单抗或多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗的结果相当。Tolaney博士总结道，对于大多数患者来说，不需要加强治疗，APT方案可以被认为是无淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者的合理选择。

在APT试验中，研究人员采用了开放标签的单臂设计，这种设计在某些情况下可以替代随机对照试验，尤其是在预期事件较少的情况下。该试验的成功为未来类似设计的降阶梯治疗试验提供了参考。

用靶向药物替代化疗

ATEMPT试验将使用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的患者与使用紫杉醇加曲妥珠单抗及后续维持曲妥珠单抗的患者进行了比较。研究发现，使用T-DM1进行降阶梯治疗的复发率很低，但某些不良事件（如2级或以上的神经毒性、发热性中性粒细胞减少症和4级或以上的血液学毒性）的发生率相似。

然而，如何定义“低毒性”仍存在争议。ATEMPT试验显示，T-DM1在某些方面有优势，例如患者报告的生活质量更高，脱发和神经毒性较少，对生育能力的影响也较小。尽管如此，T-DM1也有其局限性，例如某些特定类型的毒性仍然存在。为了更好地理解和定义“低毒性”，ATEMPT 2.0试验目前正在招募患者，旨在回答这些关键问题。

完全省略化疗

这是第四种降阶梯策略，通常需借助于生物标志物。例如，TAILORx试验通过结合临床风险因素和21基因表达检测，将早期乳腺癌患者进行分层，发现大部分女性不需要辅助化疗。这一发现基于一个庞大的数据库和多年的随访数据，为那些具有低至中等风险基因表达特征的患者提供了重要的治疗选择。

在生物标志物方面，医生可能会使用循环肿瘤DNA（ctDNA）来指导决策和个体化治疗。ctDNA的存在几乎100%表明复发的可能性，而其缺失则表明预后较好。医生可以根据ctDNA的存在或缺失来指导后续步骤——当ctDNA不存在时进行随访评估，当ctDNA存在时进行标准或实验治疗。然而，目前的ctDNA预测结果的敏感性还不够，需要更敏感的检测方法。

PHERGAIN试验采用了创新的设计，即利用早期PET反应来识别对降阶梯方案有反应的患者。研究发现，尽管40%的患者在使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）后达到了病理完全缓解（pCR），但仍有60%的患者需要加强辅助治疗。未来的研究需要找到一种方法，使更多的患者在降阶梯方案中达到pCR，从而减少加强治疗的需求。

总之，降阶梯治疗试验在优化早期乳腺癌患者的治疗方案中发挥着重要作用。Tolaney教授指出，尽管这些试验对于“维持生活质量”和提高治疗的成本效益具有关键意义。然而，这些试验对制药公司而言吸引力不足，并且对研究者来说也存在诸多挑战，如样本量不足和统计能力不够，难以得出改变临床实践的结论。

通过合理设计降阶梯治疗试验，研究者能够在维持疗效的同时，减少治疗带来的副作用，改善患者的生活质量。未来的研究应继续探索这些策略，以进一步提高乳腺癌治疗的个体化和精准化水平。

参考文献

NOVEL CLINICAL TRIAL STRATEGIES FOR DE-ESCALATION OF THERAPY Sara M. Tolaney, Dana-Farber Cancer Institute, ESMO BC 2024

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly