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「少靶真探营」三线治疗BRAF V600突变晚期肺癌合并肺炎患者均败北，四线“D+T”双靶方案起效迅速，疗效持久

08月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

GLOBOCAN癌症统计数据显示，肺癌仍是目前导致癌症死亡的主要原因，而非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，其中BRAF突变的比例很低，但全球范围内每年因其死亡的人数依然惊人^[1]。针对BRAF突变的治疗方案已经有所发展，靶向治疗是主要治疗方案之一。在靶向治疗中，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的治疗方案在2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）临床诊疗指南中被列为I级推荐。2022年3月可精准靶向BRAF V600突变的靶向治疗药物“达拉非尼+曲美替尼”组成的双靶方案在我国正式获批上市，迅速成为该 NSCLC患者人群的治疗首选，并为患者带来了突破以往治疗所能达到的生存高度。

肺腺癌是常见的肺癌类型，而本例的肺炎型肺癌（PTCL）是一种在临床及影像学表现极其类似肺炎的一种特殊形式肺癌，临床工作中常误诊为肺炎，造成延误诊治。二者临床表现相似，均可表现为咳嗽和咳痰，但感染性肺炎通常伴有发热和炎症标志物升高，而肺腺癌实验室检查多正常或某些指标轻度增高。本期“少靶真探营”将分享一例左肺上叶浸润性腺癌（cT4N0M1a IVA期）BRAF V600E 突变阳性伴慢性炎症肉芽肿NSCLC患者的诊疗经过。该患者一线化疗、化疗联合抗血管生成靶向治疗后5个月即出现疾病进展，随后又历经而线化疗联合免疫治疗及三线小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗，但均在短期内出现疾病进展。后改行 “达拉非尼联合曲美替尼”方案作为四线治疗。靶向治疗1个月后肺癌并肺炎，较前明显吸收减少。疗效评估持续PR，至最后一次随访时患者肺内病灶仍维持病情稳定，无进展生存期（PFS）已超10个月，并持续获益中。并该病例由广东省中医院河文峰医生提供，并邀请广东省中医院芳村医院龙顺钦教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期NSCLC患者提供有益启示。

河文峰

副主任中医师

广东省中医院副主任中医师、医学硕士
师承广东省名中医吴万垠教授
世界中联中医外治操作安全研究专业委员会理事
广东省针灸学会易医脐针专业委员会常委
广东省传统医学会老年病防治专业委员会常委
广东省中西医结合学会肿瘤化疗专业委员会常委
广东省中医药学会肿瘤治疗与康复专业委员会秘书等
从事恶性肿瘤的中西医结合治疗，优势互补，善于易医结合，针药并施，防治肿瘤。

龙顺钦

主任医师，硕士研究生导师

第六届羊城好医生，广东省中医院青年名中医，广东省中医院芳村医院肿瘤科主任
世界中医药学会联合会肿瘤外治法专业委员
中华中医药学会肿瘤分会青年委员会委员
广东省中医药学会肿瘤治疗与康复专业委员会副主任委员
擅长：应用内服中药配合各种中医外治法治疗恶性肿瘤及内科杂病。特别是运用中药联合切脉针灸等中医外治法对各种恶性肿瘤术后预防复发；对放化疗、分子靶向药物及免疫药物等现代医学治疗手段进行增效减毒；对肿瘤高危人群及亚健康人群进行体质调理，未病先防，降低患肿瘤的风险。

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，55岁

病史摘要：患者2021年8月因反复咳嗽伴胸背痛于广东省中医院呼吸科就诊，查胸部CT考虑肺部感染性病变，患者至胸科医院排除结核，对症抗感染治疗疗效欠佳。2021年11月22日患者至就诊，完善胸部CT、气管镜活检诊断为左上肺浸润性腺癌，基因检测BRAF_15号外显子V600E突变。

既往史：痛风，糖尿病，结节性甲状腺肿，高脂血症。

家族史：哥哥鼻咽癌病史，姐姐子宫内膜癌病史。

影像学检查： 2021年12月胸腹部部CT检查示：1. 双肺多发阴影，较前增多，结合病史，提示恶性占位性病变；2. 右肺下叶外基底段胸膜下实性结节，考虑慢性炎症肉芽肿；3. 双肺尖少许纤维灶并多发肺大泡，周围胸膜增厚，大致同前；4. 轻度脂肪肝；5. 胆囊、脾脏、胰腺、双肾、膀胱及前列腺CT检查未见明确器质性病变（图1）。

临床诊断：左肺上叶浸润性腺癌 cT4N0M1a IVA期，BRAF V600E突变；2型糖尿病；结节性甲状腺肿；继发性甲状腺功能减退症；高脂血症。

图片1.png 图1. 患者2021年12月CT检查结果

治疗过程

一线治疗方案：2021年12月开始行AP方案化疗2程，D3-D6程AP方案化疗联合贝伐珠单抗治疗。

疗效评价： 2022年4月复查胸腹部CT评估疗效：PD。PFS为5个月。

二线治疗方案：2022年4月至2022年10月共行TP方案+PD-1共行8程，其中D4、D6程因出现III-IV°骨髓抑制暂停化疗。

疗效评价：2022年10月底复查CT评估疗效PD，最佳疗效：缩小SD。PFS为6个月。

三线治疗方案：2022年11月至2023年4月行安罗替尼靶向治疗。

疗效评价：2023年4月复查CT结果示，对比2023年2月双肺多发阴影，左肺显著，较前明显增多；右肺下叶外基底段胸膜下实性结节，同前，考虑炎性结节；双肺尖少许纤维灶并多发肺大泡，周围胸膜增厚，大致同前。评估疗效PD，最佳疗效：缩小SD。PFS为5个月（图2）。

四线治疗方案：2023年4月给予患者改行甲磺酸达拉非尼胶囊+曲美替尼片靶向治疗。

疗效评价：2023年5月（双靶治疗1个月后）复查CT对比2023年4月双肺多发阴影，左肺上叶为著，结合病史符合肺癌并肺炎，较前明显吸收减少（图3）；双肺实性结节，同前；双肺尖少许纤维灶并发肺大泡，周围胸膜增厚，大致同前。2023年8月（双靶治疗4个月后）复查CT对比2023年5月左肺上叶舌段及双肺下叶阴影, 较前明显吸收减少；双肺实性结节，同前；双肺尖少许纤维灶并发肺大泡，周围胸膜增厚，大致同前（图4）。2024年2月最后一次随访复查CT对比2023年11月左肺上叶舌段及双肺下叶少许阴影，双肺下叶阴影较前略减少；双肺实性小结节，同前。疗效评估结果：PR。患者D+T目前还在持续治疗；PFS为10个月+（图5）。

图片1.png 图2. 2023年4月患者双靶方案治疗前CT检查结果

图片1.png 图3. 2023年5月患者双靶方案治疗（用药1个月）后CT检查结果

图片1.png 图4. 2023年8月患者双靶方案治疗（用药4个月）后CT检查结果

图片1.png 图5. 2024年2月患者双靶方案治疗（用药10个月）前后CT检查结果

专家点评

龙顺钦教授：“ 达拉非尼 + 曲美替尼” （泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案治疗BRAF V600突变NSCLC双靶治疗BRAF突变NSCLC起效迅速，有望长期获益。

由吸烟、空气污染、职业暴露、慢性肺部疾病以及家族史等因素诱发的肺癌属于临床比较常见的一种恶性肿瘤。据相关研究资料指出，肺癌的发病率和死亡率位居所有癌肿瘤第一位，由于缺乏典型性症状，绝大多数患者确诊时已进入肺癌晚期。肺癌合并肺部感染的出现不但会延长患者的治疗时间，而且还会极大地加剧其经济压力，增加患者的身心痛苦。在中位OS方面，化疗时代NSCLC的中位OS约为11.6个月，即使联合抗血管生成治疗也疗效有限；免疫治疗时代，一线接受化疗联合免疫治疗的无论患者PD-L1表达状态的中位OS则约为16.4个月^[2]。如果患者伴随BRAF V600突变，则预后更差。相较之下，“ 达拉非尼 + 曲美替尼”双靶方案治疗BRAF V600突变NSCLC患者带来的OS获益十分惊艳。从临床数据来看，“ 达拉非尼 + 曲美替尼”用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者疗效、安全性俱佳。BRF113928研究的5年长期生存随访数据突破了既往研究的生存数据，经治NSCLC患者的5年生存率为19%，初治患者的5年生存率更是达到了22%，也就是说超1/5的患者实现了五年长生存^[3]。

在2023年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项来自中国的真实世界多中心研究证实达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAF突变NSCLC人群中的疗效显著。其研究结果显示，该联合方案一线治疗的中位PFS达到了惊人的25个月，12个月的PFS率高达67%，24个月的PFS率达到52%^[4]。

本案例中的患者入院时伴有反复咳嗽伴胸背痛症状，考虑为肺部感染性病变且肺结核排除，但对症抗感染治疗疗效欠佳。随后患者完善基因检测，明确为左肺上叶浸润性腺癌 cT4N0M1a IVA期，BRAF V600E突变。2021年12月一线给予患者化疗2疗程后再联合抗血管生成治疗4疗程。但2022年4月胸腹部CT复查评估疗效为：疾病进展（PD），PFS仅为5个月；随后2022年4月至2022年10月二线改行化疗联合免疫治疗，但患者随后出现III-IV°骨髓抑制而暂停化疗。疗效评价仍为PD，PFS为6个月；2022年11月起改行安罗替尼靶向治疗，但2023年4月CT评估疗效仍为PD，PFS再次仅为5个月。基于此，2023年4月起改行“达拉非尼 + 曲美替尼”双靶方案作为四线治疗。用药1个月后（2023年5月）胸部CT复查示肺癌并肺炎病灶，较前明显吸收减少；用药4个月后（2023年8月）胸部CT复查双肺病灶较前再次明显吸收减少；令人欣喜的时，用药10个月后（2024年2月）胸部CT复查示双肺下叶阴影较前略减少。疗效评估结果：部分缓解（PR）。取得了此前3线治疗均为取得的显著改善。相信随着随访时间的进一步延长，该例患者的生存数据将持续更新，期待患者实现高质量长期生存。

该病例的成功经验再次证实，“达拉非尼+曲美替尼”这一突破性的双靶治疗策略，不仅起效迅速，而且一旦起效，有望为患者带来长期获益。未来，对肿瘤准确分期、落实基因检测是诊疗趋势。NSCLC晚期患者在治疗前应积极进行基因检测，从而匹配相应的靶向药物。“达拉非尼+曲美替尼”作为中国临床肿瘤学会NSCLC 指南I级推荐的晚期 BRAF V600 突变 NSCLC 患者一线标准治疗方案，未来必将帮助更多BRAF突变患者实现长生存和慢病化管理。

审批码TML0030107-71085，有效期至2024.0827,资料过期，视同作废。

参考文献

1. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
2. Belaroussi, Y., et al., Survival outcomes of patients with metastatic non-small cell lung cancer receiving chemotherapy or immunotherapy as first-line in a real-life setting. Scientific Reports, 2023. 13(1): p. 9584.
3. Swalduz, A., et al., Efficacy of dabrafenib-trametinib combination in BRAF V600E-mutated metastatic non–small cell lung cancer: Results of the IFCT-2004 BLaDE cohort. Journal of Clinical Oncology, 2022. 40(16_suppl): p. 9082-9082.
4. Fan, Y., et al., EP08.02-052 Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9, Supplement): p. S423.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑： CY
排版编辑：winnie