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周俊教授：抗血管生成药物，在消化道肿瘤的应用和发展趋势

08月30日

来源：肿瘤资讯

作为中国常见的恶性肿瘤，消化道肿瘤的发病率和死亡率持续攀升，对人们的生命健康构成了严重威胁。特别是胃癌和结直肠癌，它们具有早期诊断率低、肿瘤负担沉重、预后不良以及高复发率等特征，这为临床治疗工作带来了极大的难题。随着抗血管生成药物的问世并在消化道肿瘤治疗中表现出良好的治疗效果，患者的生存获得了明显延长。为此，【肿瘤资讯】特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授就抗血管生成药物在消化道肿瘤领域中应用及研究进展发表个人学术观点，以飨读者。

周俊教授

主任医师/硕士生导师

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院学科带头人、肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会委员兼秘书
中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射介入治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会会员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员

抗血管生成药物在消化道肿瘤中应用

周俊教授：抗血管生成药物在癌症治疗中扮演着重要角色，尤其在晚期胃癌的治疗中，其潜力不容忽视。以晚期胃癌为例，一线治疗目前仍以免疫联合化疗为主。然而，在二线和三线治疗中，抗血管生成药物已被纳入临床指南推荐，这得益于过往临床研究的显著成果。例如，阿帕替尼作为我国胃癌领域首个自主研发的抗血管生成药物，在三线治疗中通过Ⅲ期临床研究证实了其在胃癌治疗中的有效性，PFS为2.8个月，展现出更高的安全性和疗效。

此外，二线治疗中，经过多年的探索，目前已有两种药物显示出显著的疗效。雷莫西尤单抗联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中取得了重大成功，PFS显著延长，达到4.1个月。而在中国进行的FRUTIGA研究中，紫杉醇联合呋喹替尼的组合疗法在晚期胃癌二线治疗中取得了更佳的疗效，PFS达到5.6个月，特别是在非弥漫型伴有淋巴结转移的胃癌患者中，PFS更是高达6.1个月。这一研究的成功为晚期胃癌二线治疗提供了更多选择，尤其是考虑到呋喹替尼相对亲民的价格，使得更多患者能够受益。

在结直肠癌治疗方面，贝伐珠单抗在胃癌治疗中的失败与在结直肠癌治疗中的成功形成了鲜明对比，这反映了不同器官对同一药物反应的差异性。贝伐珠单抗在结直肠癌一线和二线治疗中的应用，以及瑞戈非尼和呋喹替尼等小分子TKI药物在三线治疗中的应用，均显示出良好的PFS和OS获益，PFS通常达到三个月左右。联合用药，如呋喹替尼与瑞戈非尼联合TAS-102，或贝伐珠单抗与TAS-102联合，在结直肠癌三线治疗中也达到了5个月以上的PFS，显示出联合用药是抗血管生成治疗的趋势。

综上所述，抗血管生成药物在晚期胃癌和结直肠癌治疗中的应用前景广阔，联合化疗和免疫治疗的策略正在成为未来治疗的重要方向。随着研究的深入，特别是在一线治疗中的探索，如免疫联合抗血管生成药物及化疗的三药组合，已显示出能够显著延长PFS，为患者带来更大的降期的效果，为肿瘤的新辅助治疗和转化治疗提供了更广阔的应用空间。

抗血管生成药物在消化道领域研究进展

周俊教授：在晚期胃癌治疗领域，近期的研究主要集中在RAINBOW和RAINBOW-Asia研究（雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案），以及FRUTIGA研究（即紫杉醇联合呋喹替尼的研究）。特别是在胃癌晚期二线治疗方面，FRUTIGA研究中使用的呋喹替尼剂量为每日4mg，而以往研究中通常使用每日5mg，连续服用三周后停药一周。这一剂量调整是基于胃癌患者相较于结直肠癌患者可能具有较差的体能和营养状态，从而对药物耐受性较低的考虑。因此，在胃癌治疗中对药物剂量进行了调整，以患者需求和感受为最高质量目标。

而在结直肠癌治疗领域，研究更多地关注药物的联合使用和序贯治疗。例如，瑞戈非尼在晚期结直肠癌治疗中的应用，与TAS-102序贯治疗具有差异。研究显示，先使用瑞戈非尼后使用TAS-102，相较于先使用TAS-102后使用瑞戈非尼，能够显著延长患者的PFS。因此，在晚期胃癌和肠癌的后线治疗中，药物选择、序贯使用以及联合治疗方案的临床研究具有重要意义。只有通过更高级别的临床医学证据，我们才能制定出更为精准的治疗方案，以期为患者带来更长久的益处，并提高治疗的安全性。

抗血管生成药物发展趋势

周俊教授：在晚期胃癌和结直肠癌的治疗领域，抗血管生成治疗的未来发展方向应更多地考虑联合用药策略。目前，抗血管生成药物主要分为两大类：一类是以贝伐珠单抗为代表的细胞外大分子单克隆抗体，这类药物主要通过竞争性结合血管内皮生长因子（VEGF）的配体，阻断其与受体的结合，从而发挥抗血管生成的疗效；另一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这类药物种类较为丰富，包括瑞戈非尼、呋喹替尼等。这些TKI药物通过靶向VEGF受体内的特定区域，实现对血管生成的抑制作用。此外，许多小分子TKI不仅靶向VEGF，还同时针对其他如成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等靶点，通过阻断这些靶点，药物能够达到更广泛的抗血管生成效果。

因此，在使用以贝伐珠单抗为代表的大分子单克隆抗体治疗后，继续采用小分子TKI药物仍可产生相应的疗效，这归因于它们不同的作用机制。例如，靶向VEGF-3的呋喹替尼或瑞戈非尼等药物，同样能够抑制淋巴管的增生，对淋巴结转移的患者具有一定的治疗效果。

展望未来，抗血管生成药物的发展将趋向于联合用药。当前，联合用药的研发和技术提升将使得VEGF单克隆抗体与PD-1单克隆抗体的生物制药改造成为可能，进而研发出双特异性抗体。例如，今年上市的依沃西单抗就是一种针对VEGF和PD-1两种靶点的双特异性抗体，将极大提升临床疗效和安全性。在免疫治疗中，我们通常发现获益的人群主要是CPS（综合肿瘤突变负荷评分）大于等于1的人群，尤其是大于等于5和10以上的人群，其获益更为显著。然而，对于CPS小于1的人群，免疫治疗几乎无效，包括免疫联合化疗在内，这类人群的获益也相对较小。但在依沃西单抗研究中，CPS小于1的人群通过双特异性抗体治疗，同样能够获得较好的效果。因此，双特异性药物的研发极大地拓展了适用人群，特别是在免疫微环境和肿瘤微血管环境的改善方面，两者相辅相成，能够增加临床药物的治疗效果，同时不会增加不良反应，甚至在某些临床试验中显示出更高的安全性。

小结

抗血管生成药物在晚期胃癌和结直肠癌治疗中显示出良好效果，具有潜在的应用前景，目前有越来越多的临床试验探索抗血管生成药物联合用药，如与化疗、不同机制的靶向治疗、免疫治疗及其他治疗方式的联合应用，这为消化道肿瘤患者提供了生存获益的可能性。相信抗血管药物会在未来消化道肿瘤的综合治疗中扮演更为重要的角色，为患者带来更好的治疗效果和生存获益。

责任编辑：Stitch
排版编辑：xiaodong

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