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2024 WCLC｜SOX2驱动的肺鳞癌的新型治疗靶点

08月23日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日，WCLC官网已披露部分摘要。加拿大玛格丽特公主癌症中心R.Navab教授团队发表了一项鉴定SOX2驱动的肺鳞癌的新型治疗靶点的研究，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

研究标题：Identification of Novel Therapeutic Targets for SOX2 Driven Lung Squamous Cell Carcinoma

鉴定SOX2驱动的肺鳞癌的新型治疗靶点

摘要号：MA19.12

背景

肺癌是加拿大（占总死亡人数的25%，加拿大癌症统计，2019年）乃至全世界癌症死亡的主要原因。肺癌主要分为腺癌（50%）、鳞状细胞癌（25%）和小细胞肺癌（15%）。三分之二的肺鳞状细胞癌（LUSC）患者被诊断为晚期，无法切除。LUSC的主要驱动机制涉及3q26-28的扩增，SOX2转录因子是这个扩增子中的关键角色，以及其伙伴之一TP63。许多LUSC模型都失去了SOX2和TP63的表达，因此研究SOX2介导的临床相关发病机制具有挑战性。

方法

为了更好地模拟临床LUSC发病机制，我们从患者和PDX肿瘤中生成了MGH7 LUSC细胞系和4个长期LUSC类器官模型（XDO）。我们利用RNAseq对这些模型的mRNA表达进行了鉴定，并通过IHC对SOX2和TP63的表达进行了鉴定。还通过shRNA敲除验证了它们对SOX2和TP63的依赖性。在标准2D培养条件下生长的MGH7细胞和3D培养条件下生长的XDO377器官模型中，通过BioID鉴定了SOX2相互作用蛋白。通过在MGH7细胞中进行CRISPR-Cas9剔除筛选，检测了SOX2相互作用蛋白在LUSC生长中的作用。还通过shRNA介导的SOX2敲除和RNAseq在MGH7细胞中鉴定了SOX2靶基因。

结果

研究发现2D和3DLUSC模型不仅能维持SOX2和TP63的表达，与临床肿瘤中观察到的一样，而且还显示出对这些转录因子的生长依赖性。SOX2BioID在MGH7和XDO377类器官细胞中分别发现了443和479个SOX2相互作用蛋白。总体而言，60%的SOX2-相互作用蛋白在两种模型中是共通的。然而，在许多已明确定义的转录调节因子类别（如染色质重塑因子、染色质修饰因子、共激活因子、共抑制因子）中，重叠率>80%。CRISPR-Cas9剔除筛选显示，在MGH7细胞中鉴定出的319/443（73%）个SOX2-相互作用因子促进了这些细胞的生长。许多促进MGH7生长的SOX2-相互作用因子在DepMap中没有被注释为常见的重要基因，这支持了他们具有癌症特异性功能。目前正在进行实验，以验证在CRISPR筛选中发现的非通用基本SOX2-相互作用基因，并确定它们可能如何影响SOX2的功能，以及它们的功能是否能在多个SOX2-表达的LUSC模型中通用。

结论

与2D细胞培养相比，类器官培养可能会增加从患者肿瘤中培养出的LUSC癌细胞保留SOX2和TP63表达及生长依赖性的可能性。然而，如果建立的LUSC细胞系能保持SOX2和TP63的表达，即使是一些2D LUSC细胞系也可能与3D模型一样好，正如高度相似的SOX2相互作用网络所示。一些并非常见重要基因的SOX2相互作用体促进了LUSC癌症模型的生长，这支持了一种观点，即它们可以成为SOX2的良好替代治疗靶点，从而开发出治疗LUSC的新策略。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初

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