肺癌是我国发病率、死亡率第一的恶性肿瘤[1]，亦是全球和我国60岁以上人群发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[2]。随着年龄增长，老年肺癌患者合并的基础疾病增多、治疗耐受性下降，病情发展复杂，临床治疗难度增大。本期特别分享一例老年肺腺癌患者的诊疗经历。该患者体检时发现右肺尖不规则肿块，完善各项检查后，行手术治疗。术中考虑到患者年龄较大，仅取右肺上叶肿物活检后结束手术。明确诊断后，临床给予6周期的免疫联合化疗方案进行一线治疗。但免疫治疗2周期后，患者出现免疫治疗相关性肝炎，故停用免疫治疗。其后，继续采用口服长春瑞滨联合贝伐珠单抗维持治疗。至今，患者病情控制良好。
病例分享
新疆自治区人民医院肿瘤科
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学会分会第一届青年委员会委员
自治区肿瘤专业诊疗质量控制中心单病种专业委员会
从事肿瘤专业近十年，在国内外杂志发表论文十余篇，其中SCI一篇，参与三项自治区级自然科学基金，及多项自治区级及院内课题。
新疆维吾尔自治区人民医院肿瘤科
北京癌症防治学会科普教育专业委会委员
中国医师协会肝癌专业委员会门静脉癌栓多学科诊治专业委员会委员
新疆医学会肿瘤学专业委会常委
自治区卫生健康科普专家
北京肿瘤防治研究会转化医学分会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会委员
新疆卫建委 〞癌痛规范化诊疗〞专家委员会委员
病例介绍
患者：男，77岁。
主诉：发现肺占位并行肺癌术后1年。
既往史：有糖尿病史，予以胰岛素治疗。否认高血压、高血脂、外伤、输血、手术史。
现病史：2023年3月，患者于外院体检查肺部CT时发现右肺尖不规则肿块，考虑肿瘤性病变。后来我院就诊，并进一步完善胸部增强CT、PET-CT检查。增强CT示（2023-03-14，图1）：1.右肺上叶尖段可见软组织肿块影，最大截面大小约37×32mm，建议支气管镜检查；2.两肺内散在小结节，建议密切随诊。PET-CT示（2023-03-16，图2）：右肺上叶尖段软组织肿块，FDG代谢增高，考虑恶性病变，建议结合镜检；余未见明显肿瘤转移征象。
治疗过程
手术治疗：
2023年3月23日，在全麻下行“胸腔镜辅助肺楔形切除术+胸膜粘连松解术+胸腔团式引流术”。术中探查病变位于右肺上叶后段肺实质内，与右上肺静脉、右上肺动脉关系密切，有粘连，无法游离右肺上叶动脉分支，取右肺上叶肿物活检后结束手术。术后病理示：(右肺上叶肿物)浸润性肺腺癌(实体型80%、贴壁生长型10%、微乳头型5%、腺管型5%)，肿瘤大小3.9×3.6×3.5cm，吻合器切缘未见累及。免疫组化结果示：B2301452-2:ALK-P(-)，CD34(-)，CDX2(-)，Capsin A(+)，P63(-)，S-100(-)，CK7(+)，ALK-N(-)，cD56(-)，Ki-67(+40%)，P53(+野生型)，TT1(+)。基因检测结果示：驱动基因阴性。
临床诊断：右肺恶性肿瘤（浸润性肺腺癌 pT2aNxM0 驱动基因阴性），Ⅱ型糖尿病
一线治疗：
2023年5月22日，开始予以6周期的“长春瑞滨90mg D1，D8+顺铂30mg D1-3+贝伐珠单抗700mg D1+替雷利珠单抗200mg D1”方案进行治疗。
但免疫治疗2周期时出现免疫治疗相关性肝炎，故停用免疫治疗。
治疗6周期后复查，显示病情稳定。
维持治疗：
2023年11月开始予以“长春瑞滨90mg D1，D8+贝伐珠单抗700mg D1”维持治疗至今。
影像学结果：
一线治疗前
一线治疗2周期后
一线治疗4周期后
一线治疗6周期后
维持治疗4周期后
专家点评
新疆自治区人民医院肿瘤科主任、主任医师
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中华医学会科学普及分会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会常务委员
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常务委员
中国医促会肿瘤内科分会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国医疗保健国际交流处促进会神经内分泌肿瘤分会常务委员
国家科技奖评审专家
中国科学技术协会“科普中国”专家
自治区科协首席科学传播专家
新疆医学会健康科学普及专业委员会主任委员
新疆卫健委“癌痛规范化诊疗”专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会常务委员
中国麻醉药品协会合理用药分会理事
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
新疆医学会肿瘤专业委员会副主任委员
新疆自治区肿瘤专业诊疗质量控制中心副主任
以患者为中心，关注老年肺癌的诊疗现状
国家癌症中心发布的全国最新癌症报告数据显示，我国恶性肿瘤的发病数、死亡数持续上升[1]。年龄是恶性肿瘤发病的独立危险因素。我国人口老龄化进程的加快，成为恶性肿瘤发病及死亡人数快速攀升的重要原因之一[1,3]。据统计，2022年我国60岁及以上老年人群恶性肿瘤新发病例数达292.2万例，死亡数达197.6万例，分别占我国全人群肿瘤新发和死亡病例数的60.6%和76.7%[1]。老年肿瘤患者的异质性大，更易出现器官功能受损/下降、合并症等，缺乏社会支持，临床诊疗时需要全面权衡治疗的获益与风险[2]。但在临床研究中，老年群体的纳入比例明显不足。美国国立癌症研究所2001年-2011年间开展的Ⅱ期-Ⅲ期临床研究显示，65岁-74岁的患者占比仅约25%，而年龄≥75岁的患者占比不足10%[2]。
肺癌作为中国老年人的主要肿瘤类型之一，临床对其的关注度不断增加。《老年晚期肺癌内科治疗中国专家共识（2022版）》指出，临床应重视老年评估，充分考虑衰老相关生理变化对老年患者癌症治疗耐受能力的可能影响[2]。在老年患者进行外科治疗前，需要平衡不同手术方式的创伤；老年肿瘤患者往往合并多种疾病，因此常见抗肿瘤治疗的同时多伴有相关疾病的多重用药，治疗过程中应注意药物间的相互作用及患者的肝肾功能；老年患者生理机能的改变对药物的吸收、分布、代谢及清除等诸多方面都会产生影响，临床需考虑患者身体状况选择不同的药物及治疗方案，并注意不良反应（AE）的预防及管理。
本例肺癌患者确诊时已是77岁高龄。治疗时需要综合考虑肿瘤和老年问题，从而使患者获益最大化。在手术治疗过程中，考虑到患者的年龄，行右全肺切除对其肺功能打击较大，故取右肺上叶肿物活检并结束手术。
规范临床诊疗，加强不良反应的全程管理
免疫检查点抑制剂（ICIs）的发现和应用彻底改变了肺癌治疗格局。对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫联合化疗已成为其一线标准治疗方案[4]。本例患者一线治疗给予“长春瑞滨+顺铂+贝伐珠单抗+替雷利珠单抗”进行治疗。但免疫治疗2周期后出现了免疫治疗相关性肝炎。
免疫治疗相关肝毒性是一种较为常见，且具有一定致死风险的免疫治疗相关性不良反应（irAEs），其发生率与免疫治疗方案存在较大的相关性：不同ICI、不同药物剂量的irAEs发生率不同，联合用药的发生率高于单药治疗[5-7]。此外，免疫治疗相关肝毒性的发生与患者肝脏的基础状态亦密切相关[8,9]。目前老年人群中关于免疫联合化疗相对于单纯化疗AE发生率的研究数据报道不多[2]。但鉴于老年患者存在器官生理功能储备下降及合并症等问题，临床更应予以重视。故临床发现本例患者出现免疫治疗相关性肝炎后，立即停用免疫治疗。一线治疗6周期后复查，见患者病情保持稳定状态。
优化治疗方案，助力患者高质量长生存
为进一步控制病情，防止复发，长期维持治疗势在必行。对于老年晚期NSCLC患者，在长期治疗过程中，探索高效、低毒、便捷的治疗方案具有重要的临床意义。化疗作为肺癌的基石，近年来与时俱进，开发出了具有诸多优势的口服剂型，不仅可以提高患者的生活质量，也有助于节约社会医疗资源。其中，长春瑞滨作为一种通过抑制微管蛋白发挥抗肿瘤作用的半合成长春花生物碱，其药代动力学不受饮食、年龄、人种等因素的影响，在长期治疗过程中能够保持稳定的吸收和排泄，且不会引起体内药物蓄积，在临床肿瘤治疗中具有较大的潜力，特别是长春瑞滨口服制剂[10]。
一项在131例晚期NSCLC患者中探索了口服长春瑞滨60mg/m2或静脉使用长春瑞滨25 mg/m2联合顺铂一线治疗的疗效的Ⅱ期研究结果显示[11]，两组客观反应率（ORR）分别是25.8% vs 23.1%，中位无进展生存期（PFS）分别是4.6个月 vs 4.9个月，中位总生存期（OS）分别是16.1个月 vs 19.0个月，疗效无显著差异。而口服长春瑞滨的3~4级中性粒细胞减少（44% vs 86%）和发热性粒细胞缺乏症（6.1% vs 9.2%）不良事件发生率更低。另一项纳入了56例≥70岁的ⅢB/Ⅳ期、KPS≥80分初治患者的Ⅱ期研究结果显示[12]，患者们接受口服长春瑞滨软胶囊治疗后，ORR为11%，疾病控制率（DCR）达55%，中位OS达8.2个月，肿瘤相关症状得到显著改善，且治疗耐受性良好。可见，口服长春瑞滨在保证疗效的同时，AEs发生率更低，这不仅提高了患者的用药依从性，而且口服制剂降低了患者的就诊次数和经济负担[10,11]，对于高龄和一般状况不佳的患者更是一种有效且安全的治疗选择。此外，多项探索口服长春瑞滨联合免疫治疗的临床应用研究也在积极开展中。VinMetAtezo研究评估了长春瑞滨节拍化疗联合阿替利珠单抗二线治疗Ⅳ期NSCLC患者的疗效及安全性。研究初步数据显示[13]，共71例患者接受了该方案治疗，其中4个月PFS率为35.2%，4个月OS率为91.5%，显示出了良好疗效。
基于循证医学证据，结合患者情况，自2023年11月起，本例患者开始进行口服长春瑞滨联合免疫治疗，并定期复查。至今，患者病情控制良好，且未出现治疗相关不良反应。我们也将继续关注患者的病情变化，为该患者的长期生存保驾护航。同时，希望更多患者能够从日新月异的个体化精准医疗中受益，从而实现高质量长生存。
[1] Bingfeng Han, Rongshou Zheng, Hongmei Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024.
[2] 黄鼎智,李琳,李旭, 等.老年晚期肺癌内科治疗中国专家共识（2022版）[J].中国肺癌杂志,2022,25(06):363-384.
[3] Ju W, Zheng R, Zhang S, et al. Cancer statistics in Chinese older people, 2022: current burden, time trends, and comparisons with the US, Japan, and the Republic of Korea. Sci China Life Sci 2023, 66(5): 1079-1091.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会: 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南2023[J].人民卫生出版社; 2023.
[5] Weber J，Mandala M，Del Vecchio M，et al.Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage Ⅲ or Ⅳ Melanoma［J］.N Engl J Med，2017，377：1824-1835.
[6] Thompson JA，Schneider BJ，Brahmer J，et al.Manage-ment of Immunotherapy-Related Toxicities，Version 1.2019［J］.J Natl Compr Canc Netw，2019，17：255-289.
[7] Yau T，Kang YK，Kim TY，et al.Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib：The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial［J］.JAMA Oncol，2020，6：e204564.
[8] Tsung I，Dolan R，Lao CD，et al.Liver injury is most commonly due to hepatic metastases rather than drug hepatotoxicity during pembrolizumab immunotherapy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2019，50：800-808.
[9] Tison A，Quéré G，Misery L，et al.Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Cancer and Preexisting Autoimmune Disease：A Nationwide Multicenter Cohort Study［J］.Arthritis Rheumatol，2019，71：2100-2111.
[10]刘花,陈延绅,尤慧柠,等.长春瑞滨药动学及毒副作用研究进展[J].中国药房,2022,33(11):1403-1408.
[11] Yang Y, et al. A randomised, multicentre open-label phase II study to evaluate the efficacy, tolerability and pharmacokinetics of oral vinorelbine plus cisplatin versus intravenous vinorelbine plus cisplatin in Chinese patients with chemotherapy-naive unresectable or metastatic non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2019;11(8):3347-3359.
[12] Gridelli C, et al. Oral vinorelbine given as monotherapy to advanced, elderly NSCLC patients: a multicentre phase II trial. Eur J Cancer. 2004;40(16):2424-31.
[13] Vergnenegra A, et al. VinMetAtezo: phase II trial of metronomic oral vinorelbine with atezolizumab for recurrent stage IV NSCLC GFPC (French Lung Cancer Group): 04-18. ESMO 2020 abs 1525.
排版编辑：Niko
苏公网安备32059002004080号
