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我如何治疗免疫治疗后复发的B-ALL—— 病例1：CD19 CAR-T细胞治疗后的CD19阳性复发

08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管目前针对B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）的单抗原靶向治疗取得了显著进展，但无治疗反应和发生发仍是患者面临的主要挑战。在接受贝林妥欧单抗或CD19 CAR-T细胞治疗后，患者可能出现抗原逃逸，表现为CD19阴性的B-ALL或谱系转换（LS）为急性髓系白血病（AML），这增加了诊断和治疗的难度。对于CAR-T细胞输注后复发，特别是靶抗原丢失的患者，预后通常不良，亟需新的治疗策略。
基于此，美国国家癌症研究所的Nirali N Shah教授等人提出了一种系统化的免疫治疗后管理策略，按CD19阳性复发、CD19阴性复发和LS进行分类，探讨了包括CD19 CAR-T细胞重新输注、人源化CAR结构、联合策略以及靶向其他抗原的疗法，如贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗等药物。

目前，靶向CD19的免疫治疗（如贝林妥欧单抗和CD19 CAR-T细胞治疗）已在复发/难治性B-ALL治疗中取得了显著成效。然而，超半数接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者抗原丢失而在一年内发生疾病复发，此类患者治疗挑战大，无标准治疗方案且预后较差。贝林妥欧单抗虽CD19丢失率低，但失败后治疗同样棘手。对于这些对传统化疗耐药/疗效不佳的患者，连续的免疫治疗和/或靶向治疗可能是更有效的挽救策略，为这一高难度患者群体带来希望。

在考虑免疫治疗后复发的管理策略时，需要考虑众多因素，以最佳地根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。这些因素包括目前的疾病负荷、既往接受的治疗、距离上一次治疗的时间（例如，早期与晚期）、是否存在髓外病变（例如，中枢神经系统疾病）、既往毒性（例如，神经毒性或肝毒性的病史）、累积治疗负荷[例如，既往造血干细胞移植（HSCT）史]以及分子靶点的可用性[例如，费城染色体阳性（Ph+）患者使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]。

在选择治疗免疫治疗后复发的最优方案时，复发的免疫表型模式对治疗决策至关重要。免疫治疗后复发大致可以分为三种主要的免疫表型模式：CD19阳性（CD19pos）复发、CD19阴性（CD19neg）复发以及LS（图1）。

图1. 基于免疫表型的免疫治疗后复发模式

病例1：CD19 CAR-T细胞治疗后的CD19阳性复发

一例21岁的原发性耐药B-ALL患者，无中枢神经系统（CNS）受累史，在接受了tisagenlecleucel输注后的第28天，达到了微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解（CR），伴有B细胞再生障碍（BCA）。虽然考虑过为该患者进行巩固性造血干细胞移植（HSCT），但鉴于其潜在的短期和长期后遗症，后续医生与患者共同决定采取观察等待策略，并密切连续监测外周血和骨髓。每季度进行骨髓评估，并结合每月对外周血BCA的监测。

在输注后第120天，外周血检查显示该患者的B细胞绝对计数为100个细胞/μL，表明B细胞恢复。经骨髓评估发现该患者出现CD19阳性的B-ALL复发，占单核细胞（MNCs）的9.8%（图2A）。

图2. CAR-T细胞治疗后连续CD19阳性和CD19阴性复发说明

诊治思路

CD19 CAR-T细胞治疗后的监测策略

CD19 CAR-T细胞治疗后，临床医生强化了对骨髓与脑脊液的疾病监测，腰穿常用于诊断，但鉴于CAR潜在毒性，鞘内治疗则谨慎错开。监测策略在输注初期更为密集（如首6月内2~3次），随后根据患者缓解情况调整间隔时间（表1）。同时，外周血BCA监测作为CAR T细胞功能持久性的间接指标日益重要，早期BCA丧失预示复发风险，需加强监控或干预。此外，clonoSEQ® NGS平台正逐步融入MRD评估，通过精确追踪B/T细胞受体基因重排，提供超越传统方法的检测灵敏度，阳性结果直接预示复发。

表1. 输注后监测模式和拟定时间表

免疫治疗后CD19阳性复发的初步管理

报告指出，CD19 CAR-T细胞治疗后复发患者中，超半数仍保留CD19表达，这为重新挑战CD19靶向治疗提供了多种潜在的挽救策略（图3A）。现有方案涵盖商业化CD19 CAR-T及贝林妥欧单抗，同时探索性治疗如新型CD19 CAR-T及CD22靶向策略亦具潜力。值得注意的是，疾病特定因素，特别是CNS受累，需纳入治疗考量。鉴于CAR-T细胞能跨越血脑屏障，而其他免疫疗法受限于此，对于CNS复发的患者，CAR-T细胞治疗成为优先选项。

图3. 基于CD19和/或CD22靶向后的免疫表型的免疫治疗后挽救策略

CD19 CAR-T细胞重新输注

既往数据显示，复发的时间点对CD19 CAR-T细胞重新输注的成功率有显著影响。特别地，早期复发（≤6个月）的患者对重新输注的反应率较低，这可能与治疗中所用单链可变片段（scFv）中的小鼠成分引发免疫原性反应有关。基于这些发现，针对本文患者的治疗策略是，对于CD19 CAR-T细胞治疗后早期复发的患者，考虑到植入成功率低及疗效减弱的风险，临床医生不建议立即进行重新输注，而是根据个体情况综合评估，探索其他可能的治疗方案。

探索新型CAR-T细胞结构

针对早期复发且对重新输注反应不佳的患者，探索新型CAR-T细胞结构成为重要方向。人源化CAR-T细胞，因其减少免疫排斥的潜力，展现出积极的治疗前景。一项研究显示，人源化CD19 CAR-T细胞在先前暴露于CAR治疗的患者中，实现了较高的总反应率和无复发生存率，这为替代治疗策略提供了有力证据。同时，替代抗原靶向如CD22-CAR也是值得探索的路径，尽管这些方法目前多处于研究阶段，限制了其广泛应用。
在CD19阳性复发情境下，治疗挑战进一步加剧，尤其是对于那些缺乏冷冻保存产品或已接受不兼容HSCT的患者。在此情况下，再次白细胞分离可能不现实，且生产时间紧迫。对于此类高度侵袭性病情，临时细胞减少治疗结合小分子抑制剂（针对特定分子靶点如Ph+疾病的TKI）可作为过渡性治疗策略，以减轻疾病负担并为研究性治疗赢得时间。然而，考虑到部分患者临床状况紧迫，可能更倾向于选择“现成的”免疫治疗选项，这些选项能够更快速地应用于临床，为患者争取宝贵的治疗时间。因此，在制定治疗方案时，需综合考虑患者的具体病情、治疗可及性以及潜在疗效，以期实现最佳治疗效果。

贝林妥欧单抗

双特异性T细胞衔接器贝林妥欧单抗，作为已获批上市的治疗药物，为复发的B-ALL患者提供了可及性更高的治疗选择。尽管伴随细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的风险，但其在疾病负担较轻的患者中展现出更为有利的毒性和疗效特征。理想情况下，应追求尽可能低的起始疾病负担，以优化治疗效果。
在贝林妥欧单抗治疗前，采用化疗进行疾病减负可能有助于减轻治疗毒性并增强患者反应。此外，T细胞功能障碍、免疫抑制性微环境等情境因素也可能影响治疗反应性，而间隔HSCT可能有助于逆转这些不利条件。

奥加伊妥珠单抗

奥加伊妥珠单抗，作为一种FDA批准的CD22抗体药物偶联物，确实为复发的B-ALL患者提供了一种合理的挽救治疗选择。然而，考虑到可能需要进行巩固性HSCT以及窦性阻塞综合征/静脉闭塞病（SOS/VOD）的风险，会在有其他选择的患者中降低对该药物的优先级。另一方面，对于疾病负担较高的患者，奥加伊妥珠单抗可能会成为治疗优选。这类患者通常需要更快速、更显著的治疗效果来减轻疾病负担，而奥加伊妥珠单抗可能在这方面展现出其独特的优势。

HSCT在免疫治疗后复发中的作用

尽管重新接受靶向CD19的疗法治疗可能短暂缓解病情，但与初次接受CD19 CAR-T细胞治疗相比，其持久缓解的可能性较低，尤其是面对克隆性耐药增强时。同样，如贝林妥欧单抗等替代单药疗法也难以实现长期缓解。对于免疫治疗后复发且适合HSCT的患者，尤其是初次治疗者，若获缓解，推荐进行HSCT。而对于HSCT禁忌患者，特别是早期发生BCA的患者，正探索低剂量维持化疗等巩固疗法作为替代方案。

治疗建议：

1、在可行的情况下，应为接受免疫治疗的任何复发或难治性患者建立适合NGS-MRD追踪的诊断克隆，以便连续进行MRD追踪。
2、对于任何免疫治疗后复发的B-ALL患者，首先应考虑参加临床试验。
3、在CD19CAR-T细胞治疗治疗后，应常规监测外周血中的BCA。
4、对于晚期复发、持续表达CD19和/或有髓外疾病患者，应考虑CD19 CAR-T细胞重新输注。
5、对于持续表达CD19且疾病负荷低的患者，应考虑使用现成的选择，如贝林妥欧单抗。

6、除非存在明确的禁忌情况，对于所有在免疫治疗后复发但仍能实现缓解的患者，都应考虑并推荐他们进行HSCT。

由于该患者经历了早期复发，因此临床医生降低了CD19 CAR-T细胞治疗重新输注的优先级，并考虑到患者疾病负荷较低和药物可及性的问题，随后选择了应用贝林妥欧单抗。患者在治疗中仅经历了1级CRS，并在治疗后第28天实现了MRD阴性的缓解。同时，利用clonoSEQ®平台对骨髓样本进行IGH/IGL基因的下一代测序（NGS）MRD追踪，初始结果显示有5个序列/百万。

鉴于该患者尚未接受过HSCT，临床医生计划进行巩固性HSCT。为了加深缓解，在HSCT准备阶段进行了第二个周期的贝林妥欧单抗治疗。第二个周期后的HSCT前骨髓检查继续显示MFC阴性缓解，但NGS MRD结果显示检测增加到50个序列/百万，尽管BCA持续存在。随后两周后的骨髓检查通过MFC检测发现CD19阴性的B-ALL群体，在单核细胞（MNCs）中占比2.3%（图2B）。

总之，本病例强调了在治疗过程中对疾病标志物进行连续监测的重要性，以及在复发情况下，综合考量患者状况、治疗方案的可行性和潜在疗效，制定个性化治疗策略的必要性。

参考文献

Lamble AJ,et al.How I treat post-immunotherapy relapsed B-ALL.Blood . 2024 Jul 24:blood.2024024517. doi: 10.1182/blood.2024024517.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

08月21日

李磊

上海市普陀区人民医院 | 血液肿瘤科

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