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2024 WCLC 丨 通过细胞转分化确定靶向疗法的耐药机制

08月19日
编译:肿瘤资讯
来源:2024 WCLC

2024世界肺癌大会(WCLC)将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行,旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。近日,WCLC官网已披露部分摘要。美国西北大学P. Gopal专家团队,发表了通过细胞转分化确定靶向疗法的耐药机制的研究结果。【肿瘤资讯】特此整理,以飨读者。

研究标题:

Delineating the Mechanism of Resistance to Targeted Therapy via Cellular Transdifferentiation
通过细胞转分化确定靶向疗法的耐药机制

摘要号:MA17.12

背景

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,具有癌基因导向靶向突变(即表皮生长因子受体EGFR)的患者可获得更好的治疗结局。大多数接受靶向治疗的肿瘤最终都会复发。对复发肿瘤的重复活检发现了一种被称为细胞转分化的现象。NSCLC肿瘤的一个亚群--肺腺癌(LUADs)在接受靶向疗法治疗后,会向小细胞肺癌(t-SCLC)转化。随着更多针对LUAD的选择性更强的靶向疗法(包括抗Ras疗法)进入临床,这一现象将变得更加重要。由于靶向疗法对高级别神经内分泌肿瘤无效,因此神经内分泌转分化后的生存率很低。然而,人们对从一种癌症类型向另一种癌症类型转移的机制仍然知之甚少。

方法

我们将患者来源的异种移植(PDX)和PDX来源的离体细胞系与多组学特征、基于高含量图像的形态测量和荧光跟踪以及单细胞条形码跟踪相结合,以更好地了解肺肿瘤转分化的过程。

结果

我们首次建立了一个t-SCLC模型,该模型能实时(离体培养中)重建LUAD到SCLC的转分化过程。对我们收集的NSCLC PDX进行基因组和转录组分析,发现多个肿瘤存在TP53 和RB1基因突变,这两个基因在几乎所有新发SCLC中都有双等位基因改变。PDX样本 CBX336 和CBX282除了表达KRASG12C致癌基因外,还被确定同时存在TP53和RB1突变。使用Sotorasib治疗后,肿瘤最初表现出缓慢生长。随后,在长期暴露于药物后,肿瘤的生长轨迹急剧增加。我们对由此产生的耐药肿瘤进行了特征描述,发现它们含有神经内分泌系的典型标志物表达,包括NEUROD1。我们发现,在CBX336中出现的t-SCLC具有高水平的NEUROD1表达。免疫组化(IHC)特征显示,有证据表明组织学转变为表达NEUROD1的SCLC。我们的实验(荧光跟踪)和计算数据表明,神经内分泌转录因子NEUROD1的上调导致了同步的转分化过程。

结论

我们开发了一种新的实验系统和框架,用于在单细胞水平研究肺t-SCLC。目前正在进行的工作包括整合新资源,研究系谱重编程、癌症基因组对转分化的调控,以及通过部署独特的药物组合策略,推进对抗可塑性的新治疗策略。


责任编辑:肿瘤资讯-云初
排版编辑:肿瘤资讯-HYF


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