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2024 WCLC| 靶向TROP-2在弥漫性胸膜间皮瘤中的应用

08月18日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC官网

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日，WCLC官网已披露部分摘要。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心M.D. Offin团队发表了一项"靶向TROP-2在弥漫性胸膜间皮瘤中的应用"的最新研究，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

英文标题：Targeting TROP-2 In Diffuse Pleural Mesothelioma

中文标题：靶向TROP-2在弥漫性胸膜间皮瘤中的应用

摘要号：MA05.04.

背景

弥漫性胸膜间皮瘤（DPM）是一种几乎致命的恶性肿瘤，治疗选择非常有限。目前除了组织学外，缺乏已验证的生物标志物，且无获批的靶向治疗策略。通过使用患者来源的异种移植（PDX）库，我们发现了TROP-2作为潜在靶点。TROP-2的表达已被证明与多种实体瘤的肿瘤发生相关，但在DPM中尚未得到充分评估。

方法

通过流式细胞术（PE抗人）在PDX中评估TROP-2的表达，并通过免疫组织化学（IHC；ENZ-ABS380）在DPM患者肿瘤微阵列（TMA）中评估TROP-2的表达。对公开数据集（MESOMICS和TCGA）进行了转录组分析，并与TROP-2的表达进行了关联。在从上皮型（H2452，H28）和双相型（MSTO-211H）DPM衍生的同源细胞系中，评估了TROP-2过表达和敲除（KO）的致癌性（克隆形成、增殖、迁移/侵袭）。通过RNA测序识别由TROP-2表达改变的通路。通过心内注射评估TROP-2的转移潜力。评估了TROP-2抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）在高（MSK_LX307）和中低（MSK_LX707，MSK-LX606，MSK_LX13）TROP-2表达的PDX中的疗效（每个队列n=10）：载体，化疗（吉西他滨；40 mg/kg/周），和SG（0.5 mg/小鼠/每周2次）。通过一种新型示踪剂（[89Zr]Zr-DFO-SG）在MSK-_LX13和MSK_LX606上进行免疫PET以评估TROP-2的表达。

结果

73%（8/11）的PDX通过流式细胞术检测到TROP-2表达，54%（34/63）的TMA样本通过IHC检测到TROP-2表达。对公开的DPM队列进行的转录组分析表明，TROP-2高表达与促转移、干细胞样表型相关。TROP-2过表达增加了体外所有细胞系的肿瘤发生性（增殖、克隆形成、迁移和侵袭），而TROP-2敲除则产生相反的效果。TROP-2表达诱导了包括MAPK和AKT信号传导在内的促癌通路，并增加了与肿瘤干细胞特性和转移能力相关的标志物的表达。DPM细胞系的心内注射显示TROP-2过表达与转移性定植增加相关，而TROP-2敲除则转移消失。免疫PET显示了对PDX的亲和性，并通过终末生物分布研究得到了证实。与吉西他滨相比，TROP-2 ADC治疗PDX中肿瘤生长显著减慢，且治疗耐受性良好。

结论

TROP-2通过增加致癌信号传导和转移潜能，在DPM中表现出促癌作用。TROP-2 ADC药物 SG在PDX中抑制了肿瘤生长。这些数据证实了TROP-2作为间皮瘤治疗靶点的潜力。基于这些发现，我们正在启动一项研究者发起的单臂II期试验，以评估SG在既往治疗的复发/转移性DPM患者中的总体反应率。