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2024 WCLC | 通过靶向TROP2消除EGFR突变NSCLC中的DTPs

08月17日
编译:肿瘤资讯
来源:2024 WCLC

2024世界肺癌大会(WCLC)将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行,旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日,WCLC官网已披露部分摘要。S. Baldacci专家团队发表了一项通过靶向TROP2消除EGFR突变NSCLC中的DTPs的研究,【肿瘤资讯】特此整理,以飨读者。

研究标题:
Eradicating Drug Tolerant Persisters (DTPs) In EGFR-Mutated Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) By Targeting TROP2

通过靶向TROP2消除EGFR突变NSCLC中的DTPs

摘要号:MA07.06

背景

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)显著改善了EGFR突变型NSCLC患者的治疗效果,但由于未能完全根除所有肿瘤细胞以及耐药持久性(DTP)细胞的建立,可演变出多种耐药机制,导致疾病经常复发。因此,根除治疗诱导的EGFR-TKI-DTPs可能会增强最初的持久反应。通过系统评估奥希替尼在DTPs中上调的细胞表面蛋白,我们发现TROP2是抗体药物偶联物(ADC)或基于CAR T细胞方法的潜在靶点。

方法

我们在体外(蛋白质免疫印迹、表面细胞术、定量PCR)和患者衍生异种移植物(PDXs)体内(单细胞RNA测序(scRNAseq)、免疫荧光)评估了奥希替尼治疗后EGFR突变型NSCLC细胞系中TROP2的表达。我们进一步在EGFR突变型NSCLC患者的肿瘤样本中评估了TROP2在mRNA(定量PCR)和蛋白水平(免疫组化(IHC))的表达,这些样本来自诊断时或EGFR TKI最小残留疾病(MRD)状态的患者。然后,我们进行了体外实验和体内研究,以评估戈沙妥珠单抗(SG),一种FDA批准的抗TROP2 ADC,或基于sacituzumab scFV的靶向TROP2的CAR T细胞根除DTPs并预防奥希替尼治疗后复发的疗效。

结果

我们在体内对奥希替尼治疗后的EGFR突变型NSCLC细胞系异种移植物和PDXs进行了scRNAseq,发现TROP2(TACSTD2)基因表达显著上调。我们通过这些模型在体外和体内证实了高水平的TROP2细胞表面蛋白表达,并进一步在奥希替尼诱导的DTP状态下诱导TROP2。在EGFR突变型NSCLC患者的诊断肿瘤样本中,与EGFR野生型NSCLC相比,TROP2 IHC表达也更高,包括接受新辅助EGFR TKI治疗后手术的EGFR突变型NSCLC患者。使用奥希替尼达到MRD后,我们用TROP2 ADC SG治疗了一种新的体内EGFR TKI DTP模型(EGFR突变型NSCLC PDX DFCI243),这略微改善了无复发生存期,但所有小鼠都复发了。因此,我们评估了基于免疫的策略是否更有效地消除DTP。奥希替尼诱导的DTP在体外被基于sacituzumab scFV的抗TROP2 CAR T细胞完全根除。此外,与在奥希替尼诱导的MRD期间重复给药SG相比,单剂量TROP2 CAR T细胞治疗在DFCI243 PDX模型中更为有效。与单独使用奥希替尼(210天vs.99天;p<0.0001)和SG给药(210天vs.130天;p=0.0014)相比,接受抗TROP2 CAR T细胞治疗的小鼠的中位无复发生存期显著更长。重要的是,在奥希替尼-TROP2 CAR T组的一半(5/10)的PDX中没有观察到肿瘤再生,而在奥希替尼-SG组的所有PDX(10/10)中都经历了再生。

结论

我们的发现为靶向EGFR突变型NSCLC中的DTPs的TROP2提供了临床前的理论依据。在重现DTP临床现象的侵袭性PDX模型中,使用CAR T细胞靶向TROP2导致延长和完全的肿瘤缓解。这项工作表明,基于免疫的DTP靶向是一种可行的策略,可以通过免疫效应细胞疗法实现,而化疗或基于ADC的方法则无法实现。

责任编辑:肿瘤资讯-TY
排版编辑:肿瘤资讯-TY


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