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2024 WCLC | 无偏倚功能基因组筛选识别奥希替尼耐药NSCLC的独特治疗弱点

08月17日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日，WCLC官网已披露部分摘要。A.J. Gooding专家团队发表了一项通过无偏倚功能基因组筛选识别奥希替尼耐药NSCLC的独特治疗弱点的研究，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

研究标题：
Unbiased Functional Genomics Screen Identifies Unique Therapeutic Vulnerabilities in Osimertinib-Resistant NSCLCs

无偏倚功能基因组筛选识别奥希替尼耐药NSCLC的独特治疗弱点

摘要号：MA07.05

背景

奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在携带EGFR突变肿瘤的早期和晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出显著的临床疗效，特别是对19号外显子缺失或L858R突变的患者。尽管奥希替尼单药治疗带来了显著的生存优势，但大多数晚期患者会进展、对奥希替尼耐药，对目前可用的挽救疗法仅有轻微应答。越来越多证据表明，在恶性肿瘤细胞获得对分子靶向疗法的耐药性过程中施加的进化压力，通常会导致它们获得常见的、可利用的细胞特性，即所谓的“附带敏感性”，这些特性与引起耐药的基因组变化无关。我们假设奥希替尼耐药的NSCLC在功能上依赖于汇聚的、可操作的、EGFR非依赖的细胞过程，这些过程可以作为治疗靶点，以克服EGFR突变NSCLC患者中存在的奥希替尼耐药细胞群体的多样性。

方法

我们利用一系列来源于患者的EGFR突变NSCLC细胞系生成了奥希替尼耐药模型，其中包括几种来源于EGFR TKI初治患者（如MGH-119和MGH-1109）或在接受EGFR TKI治疗期间疾病进展的患者（如MGH-134和MGH-141），以及多个原型EGFR突变NSCLC细胞系（如PC9、HCC827和H1975）。这些细胞系通过在递增浓度的奥希替尼中长期繁殖（约10-14周），直至GI 50持久增加>10倍，从而对奥希替尼产生耐药性。然后，我们对这些亲代和奥希替尼耐药NSCLC衍生物的子集进行了全基因组（即MinLib sgRNA库）CRISPR-Cas9功能丧失筛选。在> 500x覆盖率下的合并文库深度测序和随后的去卷积后，从差异富集或缺失的sgRNAs中推导出基因水平的“必需性评分”，以鉴定亲本和奥希替尼耐药人群中的差异必需基因。

结果

在每个患者来源的细胞系中前500个差异必需基因（例如，对奥希替尼耐药细胞生长最必需但对药物敏感细胞最不必要的基因）中，有8个基因在迄今为止筛选的所有6个细胞系中普遍存在，另外85个基因在4个筛选细胞系的排列组合中普遍存在，这些数量显著超过了偶然预期的数量。有趣的是，这些重叠的必需基因高度富集于血红素生物合成途径的成员（例如，CPOX、PPOX和ALAD），以及其他涉及未折叠蛋白反应和泛素蛋白酶系统的候选附带敏感性。因此，血红素合成的遗传和药理学抑制不仅显著减少了奥希替尼耐药性NSCLC衍生物的克隆形成，而且还能部分恢复奥希替尼耐药性细胞对奥希替尼的敏感性。

结论

我们的发现表明，对奥希替尼耐药的不同NSCLC细胞群对血红素合成和稳态的扰动具有独特的趋同脆弱性，而血红素稳态是一种EGFR非依赖的附带敏感性，已知会影响细胞代谢、ROS产生、细胞凋亡和对电离辐射的敏感性，因此有必要进一步开展临床前研究，以调节血红素稳态作为克服奥希替尼耐药的一种手段。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

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08月17日

刘岩

馆陶县人民医院 | 放疗科

无偏倚功能基因组筛选识别奥希替尼耐药NSCLC的独特治疗弱点