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2024 WCLC | 克服EGFR突变NSCLC中耐药途径的TROP2 CAR T细胞治疗的系统工程

08月17日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日，WCLC官网已披露部分摘要。E.J. Brea专家团队发表了一项TROP2 CAR T细胞治疗系统工程研究，以克服EGFR突变NSCLC耐药途径，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

研究标题：
Systematic Engineering of TROP2 CAR T Cell Therapy to Overcome Resistance Pathways in EGFRmutant NSCLC

克服EGFR突变NSCLC中耐药途径的TROP2 CAR T细胞治疗的系统工程

摘要号：MA07.03

背景

尽管EGFR突变型（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）对酪氨酸激酶抑制剂表现出了极佳的响应率，但在晚期/转移性环境中持久响应却很少见。在获得性耐药发展后，二线治疗的响应率很低。免疫检查点抑制剂在携带EGFRm NSCLC的患者中没有显示出任何益处。目前亟需能够在EGFRm NSCLC患者中产生持久活性的治疗方法。抗体药物偶联物（ADC）在NSCLC的二线治疗中已显示出活性，但持久响应很少见。我们提议使用针对TROP2的CAR T来治疗EGFRm NSCLC，包括在对EGFR抑制剂和ADC耐药的情况下。

方法

我们开发了一种新方法，通过使用CAR T靶向TROP2蛋白来治疗EGFRm NSCLC。我们还开发了针对TROP2的新型全人源VH结合物，用于CAR T构建物。我们利用EGFRm NSCLC的体外和体内模型（包括患者来源的异种移植物）评估了我们的CAR。

结果

我们发现，CAR T细胞疗法在EGFRm NSCLC临床前模型（如细胞系）、患者来源的样本以及获得性EGFRi耐药的情况下都具有高度的细胞毒性（与对照CAR相比，PC9在24小时内1:1 E:T的细胞毒性为93%，p< 0.01）。我们还证明，在由于低表位表达导致对TROP2 ADC产生耐药的情况下，例如TROP2 T256R突变和拓扑异构酶途径的突变，基于CAR T的杀伤得以维持（TROP2 T256R突变TROP2 CAR 61%细胞毒性 vs TROP2 ADC 19%，p<0.01）。我们开发了针对EGFRm NSCLC模型具有高度活性的新型全人源VH CAR T构建物，与我们基准的sacitizumab基础CAR T相比，生存期更长（中位生存期83天 vs 第122天未达到；p值0.049）。我们绘制了我们的新型TROP2 VH CAR T构建物的表位图，发现它能靶向基于单链可变片段（scFv）的传统抗体方法无法靶向的新型表位。

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结论

我们评估了TROP2 CAR T在EGFRm NSCLC中的活性，包括在EGFRi耐药和TROP2 ADC耐药情况下的活性。我们展示了我们的TROP2 CAR T在多种EGFRm NSCLC体内模型中的高度活性。我们绘制了基于scFv的TROP2 ADC靶向的表位，以及开发了靶向TROP2新表位的新型TROP2全人源 VH CAR T。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

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