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2024 WCLC 中国之声|全基因组CRISPR筛选新的间质靶点SFRP2以增强放射免疫治疗的远隔效应

08月15日
编译:肿瘤资讯
来源:2024 WCLC官网

2024世界肺癌大会(WCLC)将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行,旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。

近日,WCLC官网已披露部分摘要。其中多项由中国研究者主导的重要研究成果入选大会摘要,在国际盛会唱响中国好声音。南方医科大学南方医院Z. Yanpei专家团队发表了一项"全基因组CRISPR筛选新的间质靶点SFRP2以增强放射免疫治疗的远隔效应"研究,【肿瘤资讯】特此整理,以飨读者。


Title:Genome-Wide CRISPR Screen Identifies SFRP2 as a Novel Stromal Target to Enhance Abscopal Effect of Radioimmunotherapy

标题:全基因组CRISPR筛选新的间质靶点SFRP2以增强放射免疫治疗的远隔效应

摘要号:MA07.09

背景

放疗的远隔效应(abscopal effect),即肿瘤病灶缩小发生在照射野之外,可以通过免疫检查点阻断得到增强,具有巨大的潜力。然而,放射免疫疗法后的远隔效应在临床上仍然不常见,其背后的机制既没有完全被理解,也没有在治疗上得到充分利用。

方法

在双侧LLC1-sgLkb1小鼠肺癌模型中进行了体内全基因组CRISPR-Cas9筛选,以识别远隔效应的关键调节因子,并通过基因工程小鼠品系进行验证。整合了单细胞多组学技术和遗传谱系追踪试验以探究潜在的机制。建立了免疫-肿瘤双重人源化肺癌患者来源的异种移植(PDX)模型,以评估靶向该信号级联的功效。

结果

体内全基因组CRISPR-Cas9筛选和MAGeCK分析鉴定出Sfrp2作为远隔效应的关键基质调节因子,其特异性表达于癌症相关成纤维细胞(CAF)中。使用转基因小鼠耗尽CAFs中的SFRP2可以促进放射免疫疗法的这一效应。空间分析表明,SFRP2+ CAFs环绕在血管周围,并伴随着大量的免疫抑制性巨噬细胞和稀疏的细胞毒性细胞,而阻断SFRP2导致CD8+T细胞浸润的复苏。单细胞转录组和血清蛋白质组分析揭示,照射的肿瘤衍生的PAI-1触发了周细胞向SFRP2+ CAFs的细胞命运转变,导致细胞因子和细胞粘附信号受损,阻碍了CD8+T细胞的迁移。此外,低表达的SFRP2或PAI-1与放射免疫疗法队列中远隔效应的发生有关。值得注意的是,针对SFRP2或PAI-1可以有效减少肿瘤负担,并在同源和人源化PDX模型中增强放射免疫疗法的远隔效应。

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结论

本研究进行了大规模无偏基因组调查,以证明SFRP2作为决定远隔效应的基质设定点,为肺癌放射免疫疗法提供了潜在的预测标志物和治疗靶点。

责任编辑:肿瘤资讯-CY
排版编辑:肿瘤资讯-CY


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