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2024 WCLC 中国之声 | 靶向CD24增强EGFR突变NSCLC对第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应

08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC官网

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。

近日，WCLC官网已披露部分摘要。其中多项由中国研究者主导的重要研究成果入选大会摘要，在国际盛会唱响中国好声音。复旦大学附属中山医院梁嘉琪专家团队发表了一项"靶向CD24增强EGFR突变NSCLC对第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应"研究，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

Title：Targeting CD24 Enhances the Response to Third-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer

标题：靶向CD24增强EGFR突变NSCLC对第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应

摘要号：MA07.04

背景

大约10-20%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR激活突变。奥希替尼是一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以选择性抑制EGFR-TKI敏感和耐药突变，是EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。在中国，已经开发并批准了几种其他第三代EGFR TKIs，如阿美替尼和伏美替尼。然而，这些治疗几乎无法根除疾病，大多数患者出现肿瘤耐药和疾病进展。尽管在奥希替尼基础上加用铂类化疗或免疫治疗在晚期或复发性EGFR突变NSCLC患者中显示出优越的疗效，但目前尚无治疗TKI难治性疾病的有希望的治疗方案。这强调了对新的EGFR TKI耐药NSCLC治疗的需求。

方法

从三种患者来源的EGFR突变NSCLC细胞系中生成了三种对第三代EGFR TKI具有交叉耐药性的获得性耐药细胞模型。使用细胞模型通过RNA测序检查TKI耐药演变期间的药物反应性、耐受性和耐药表达变化。对17名EGFR突变NSCLC患者的肿瘤样本进行了RNA或单核RNA测序，其中包括9名接受TKIs治疗局部晚期疾病但反应不完全的患者。使用Cre/LoxP诱导表达L858R/T790M突变型人类EGFR的转基因小鼠模型，这些小鼠在AAV诱导后发展成肺腺癌。利用质谱分析磷酸化蛋白质组学和3C测序技术研究TKI耐药细胞转录组表达变化。

结果

我们研究了可能被靶向的细胞表面蛋白，并发现根据RNA分析，与亲本细胞相比，在对TKI反应、耐受和耐药的细胞中，CD24的表达始终升高。临床肿瘤的单核RNA测序数据显示，与未经TKI治疗组相比，TKI耐药肿瘤中的癌细胞簇中CD24表达升高。此外，与CD24表达低组相比，在接受辅助奥希替尼治疗的患者中，CD24高表达与肿瘤复发风险增加相关。CD24通过促进细胞存活和巨噬细胞的吞噬性耐药，在TKI耐药肿瘤细胞中发挥作用。CD24基因的敲除或抗CD24抗体增强了奥希替尼对PC9异种移植瘤的根除。在转基因小鼠模型中，抗CD24和奥希替尼协同抑制表达人源化CD24的EGFR突变肿瘤的生长。最后，我们证明EGFR TKI抑制了YY1在S247位点的磷酸化，这通过增强子-启动子结构相互作用增加了CD24基因的转录激活。

结论

第三代TKI治疗后CD24表达增强对EGFR突变NSCLC初始治疗期间的生存起着关键作用。靶向CD 24联合第三代TKI协同可以根除EGFR突变型NSCLC。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY