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80%放射学肿瘤缩小！创新PI3Kα选择性变构抑制剂RLY-2608治疗乳腺癌展现良好潜力

08月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PI3Kα选择性变构抑制剂RLY-2608的首个人体研究——I期 ReDiscover 试验 (NCT05216432)最新数据公布，结果显示，RLY-2608治疗乳腺癌不良事件发生率相对较低，且展现出良好的治疗潜力，或可作为晚期乳腺癌患者新的治疗选择。

PIK3CA (PI3Kα)是癌症中最常见的突变激酶，约40%的激素受体阳性（HR+）乳腺癌可见PIK3CA突变。传统上，PI3Kα抑制剂的开发主要集中在活性位点或正构位点，但正构 PI3Kα 抑制剂选择性较差，可能会诱导不良反应，其中以抑制野生型PI3Kα引起的高血糖最为常见。

RLY-2608是首个在研的PI3Kα选择性变构抑制剂。在PIK3CA激酶和螺旋突变HR+小鼠异种移植模型研究中，RLY-2608抑制肿瘤生长的同时可很好的维持血糖稳态。此外，临床前研究显示，RLY-2608对胰岛素水平的影响很小。

ReDiscover 是一项全球、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估 RLY-2608 单药治疗晚期实体瘤的疗效，以及与氟维司群联合+/-CDK4/6 抑制剂（瑞波西利/哌柏西利）治疗 HR+/HER2-转移性乳腺癌的疗效。
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研究设计

主要终点为 RLY-2608 单药治疗和联合治疗的 RP2D、最大耐受剂量 (MTD) 以及安全性。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、生活质量和药代动力学。

近期，该研究最新数据公布，截至 2023 年 7 月 24 日，RLY-2608 联合氟维司群组剂量递增部分患者入组完成，其中接受RLY-2608 600mg联合氟维司群治疗者17名；接受 RLY-2608 单药治疗者4 名。接受任意剂量RLY-2608 联合氟维司群治疗的患者中位年龄为 59 岁（范围：40-82 岁），接受RLY-2608 600 mg治疗患者中位年龄为 60 岁（范围：49-80 岁），所有患者均为女性。两组中大多数患者为白人（分别为 67% 和 59%），中位体重指数小于30 kg/m2（74% 和 82%）。转移性患者既往接受治疗方案中位数分别为 1（范围：1-6）和 2（范围：1-6）。

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患者基线特征

在可评估疗效的乳腺癌患者中（n = 24），4 名患者获得部分缓解，其中1 名为RLY-2608 单药治疗的患者。63%（n=15/24）的患者放射学肿瘤缩小，其中 13 名患者仍在接受治疗中。在接受 RLY-2608 600 mg+氟维司群联合治疗组，80%的患者（4/5）放射学肿瘤缩小。

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疗效数据

接受任意剂量RLY-2608治疗的43 名患者中，有 28 名患者仍在接受治疗，中位治疗持续时间为 15 周（范围，1-64）。在接受 RLY-2608 600 mg+氟维司群治疗的17名患者中，有15例患者仍在接受治疗中，中位治疗持续时间为 12 周（范围，1-41）；在随访至少 6 个月的患者中（n = 7），临床获益率（CBR）为 86%（6/7）。

安全性方面，任意剂量组常见任意级别治疗相关不良事件 (TEAE)为恶心 (44%)、高血糖 (37%)、血肌酸升高 (33%)、疲劳 (28%)、腹泻 (23%)、低钾血症 (23%)、头痛 (21%)、食欲减退 (16%) 和呕吐 (16%)。常见的3 级 TEAE 为疲劳 (7%)、低钾血症 (9%) 和头痛 (2%)。

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常见TEAE

在 RLY-2608 600 mg+氟维司群联合治疗组中，常见的任意级别TEAE为恶心（41%）、高血糖（35%）、血肌酸升高（35%）、疲劳（12%）、腹泻（24%）、低钾血症（24%）、头痛（29%）、食欲减退（29%）和呕吐（18%）。3 级疲劳和低钾血症的发生率均为 6% 。

总的来说，在I期研究数据中，RLY-2608安全性可控，高血糖、腹泻发生率较低且以1-2级为主。期待未来有更大样本量的联合治疗数据公布，进一步验证RLY-2608的疗效。

参考文献

1. https://www.onclive.com/view/rly-2608-uses-pi3k-mutant-specific-inhibition-to-more-safely-treat-breast-cancer-and-other-solid-tumors
2. Corporate presentation. Relay Therapeutics Inc. June 2024. Accessed July 8, 2024. bit.ly/4bIpmuk

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛

08月14日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

ReDiscover 是一项全球、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估 RLY-2608 单药治疗晚期实体瘤的疗效，以及与氟维司群联合+/-CDK4/6 抑制剂（瑞波西利/哌柏西利）治疗 HR+/HER2-转移性乳腺癌的疗效。

08月14日

李云龙

磐石市医院 | 乳腺外科

学习前沿知识，指导临床工作。谢谢分享。