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【Nature子刊】疗效“再升级”，度维利塞+romidepsin联合治疗策略助力RR TCL治疗

08月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

T细胞淋巴瘤（TCL）是一种具有高度异质性和侵袭性的血液恶性肿瘤，包括外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。TCL患者预后较差，且在治疗过程中容易出现耐药性。尽管目前医疗技术在不断发展，但复发/难治性（RR）TCL患者的缓解率和生存状况仍不理想。近日，Nature Medicine发表了一项1b/2a期试验，评估了PI3K抑制剂度维利塞联合组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂romidepsin或蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗RR TCL患者的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】对该研究内容进行整理，以飨读者。

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度维利塞联合romidepsin可提高疗效，同时减轻PI3K抑制剂相关毒性

PI3K抑制剂是一组小分子靶向药物，可用于治疗一系列恶性肿瘤。其中，PI3K-δγ抑制剂度维利塞在TCL的治疗中效果显著，但自身免疫功能障碍和感染等毒性问题限制了其在临床中的广泛应用。此外，目前RR TCL的单药（romidepsin、belinostat、维布妥昔单抗、普拉曲沙等）总体缓解率（ORR）通常在20%~35%，中位无进展生存期（PFS）不足4个月，缓解持续时间（DOR）也有限^[2,3,4,5]。因此，目前亟需探索能够使RR TCL患者达到深度缓解的更有效的治疗方法。

本研究为多中心、开放标签、1b/2a期研究，共纳入了105例RR TCL患者进行疗效和安全性评估，其中66例患者接受度维利塞联合romidepsin治疗（A组），32例患者接受度维利塞联合硼替佐米治疗（B组）。患者中位年龄62岁，大部分为RR PTCL患者（71%）（表1）。本研究的主要终点是确定度维利塞联合romidepsin或硼替佐米治疗RR TCL患者度维利塞的最大耐受剂量（MTD）以及安全性。

表1.患者基线特征

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MTD测定结果显示，在A组RR TCL患者中未观察到剂量限制性毒性（DLT），MTD确定为75mg（每日2次）。而在B组中，1例RR TCL患者在初始最高剂量水平（DL）时出现DLT，随后出现AE，因此B组的MTD确定为25mg（每日2次）。

疗效结果显示，在疗效评估的所有RR TCL患者中，A组相较于B组表现出更好的疗效（ORR：54% vs. 30%，完全缓解率[CR]：37% vs. 9%，部分缓解率[PR]：18% vs. 22%）。此外，在RR PTCL患者中，A组相较于B组总体上也表现出更好的疗效（ORR：56% vs. 42%，CR：44% vs. 17%，PR：13% vs. 25%）（表2）。

表2.不同亚组的疗效

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安全性结果显示，在A组治疗的RR TCL患者中，最常见的不良事件（AE）为中性粒细胞减少（42%）和疲劳（37%），在B组治疗的RR TCL患者中，最常见的AE为腹泻（48%，）和中性粒细胞减少（30%）。此外，本研究发现采用A组治疗的RR TCL患者3/4级AE发生率显著低于度维利塞单药治疗的患者（13.6% vs. 40%），特别是治疗引起的3/4级转氨酶升高的比率显著降低（表3）。

表3.最大耐受剂量下3/4级不良事件

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这项1b/2a期研究结果显示，度维利塞和romidepsin联合应用安全性及耐受较好，疗效较高，且romidepsin的加入能够显著降低度维利塞诱导的肝毒性，为RR TCL患者提供了一种有前景的联合治疗策略。此外，这项研究数据同样也证明了利用HDAC抑制剂提高PI3K抑制剂在淋巴瘤患者中的疗效并减轻其毒性的可行性，为在各种恶性肿瘤亚型中重新引入基于PI3K抑制剂的联合治疗策略提供了有力的证明。

参考文献

1. Horwitz, S.M., Nirmal, A.J., Rahman, J. et al. Duvelisib plus romidepsin in relapsed/refractory T cell lymphomas: a phase 1b/2a trial. Nat Med (2024).
2. Coiffier, B. et al. Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J. Clin. Oncol. 30, 631–636 (2012).
3. O’Connor, O. A. et al. Belinostat in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results of the pivotal phase II BELIEF (CLN-19) study. J. Clin. Oncol. 33, 2492–2499 (2015).
4. Horwitz, S. M. et al. Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 123, 3095–3100 (2014).
5. O’Connor, O. A. et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J. Clin. Oncol. 29, 1182–1189 (2011).

责任编辑：肿瘤资讯-Kaylee
排版编辑：肿瘤资讯-Kaylee

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