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Cancer Cell丨破译代谢密码：血浆代谢物或是结直肠癌早期无创诊断新利器

08月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一，也是癌症死亡的主要原因。微生物代谢物与CRC密切相关，先前研究报道，CRC患者中促肿瘤肠道代谢物（如氧化三甲胺和脱氧胆酸）富集，而具有抗肿瘤功能的短链脂肪酸和吲哚衍生物则减少。肠道代谢物可被吸收入血液，影响宿主免疫。血液中微生物代谢物在CRC和结直肠腺瘤（CRA）患者中均发生显著变化，提示其可能参与结直肠肿瘤发生。然而，CRA-CRC序列中粪便和血液代谢组的变化尚不清楚，血液代谢物是否影响CRC进展仍需进一步研究。

结肠镜检查仍是CRC诊断的金标准，但其侵入性和高昂成本限制了其大规模筛查应用。随着代谢组学分析技术的进步，多项研究表明粪便代谢物可作为CRC的无创诊断手段。血液代谢物用于CRC诊断也日益受到认可，但尚缺乏比较粪便和血液代谢物诊断性能的研究。

2024年8月12日，香港中文大学于君教授、昆明医科大学缪应雷教授联合南京医科大学的沈洪兵院士在Cancer Cell（IF：48.8）上发表了封面文章“Integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as diagnostic biomarkers”，研究通过代谢组学分析发现，油酸在结直肠癌中富集并促进肿瘤发展，而别胆酸则减少并抑制肿瘤。机制上，油酸和别胆酸分别与α-烯醇化酶和法尼醇X受体-1结合调控癌症相关通路。此外，基于血浆代谢物建立的诊断标志物可准确诊断结直肠癌。

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图片来源：Cancer Cell官网

该研究包括了来自四个独立队列的1251名个体，其中包括CRC患者、CRA患者和健康对照组，用于代谢组学分析和诊断模型的建立与验证（图1）。

图1.研究队列图

结直肠癌进展及化疗反应中的代谢组学特征与诊断模型

研究发现，血浆和粪便代谢组在结直肠癌及其癌前病变中均发生显著变化（图2）。在沿CRA-CRC序列的血浆中，犬尿氨酸、二氢胸腺嘧啶和油酸等22种代谢物在疾病进展过程中显著富集，而别胆酸、L-组氨酸和脱氢表雄酮（DHEA）硫酸盐等34中代谢物呈现减少的趋势。在粪便样本中，有4种在腺瘤-癌序列中依次富集的代谢物（melleolide M、花生四烯酸、羟基脂肪酸的脂肪酰酯和鱼藤酮）。28种代谢物在CRA和CRC中依次减少的代谢物，包括血栓素E2、17a-羟孕酮、鼠尾草酸和香草酸等。此外，血浆和粪便代谢组也与化疗反应相关，有应答者中雄甾酮硫酸盐、L-组氨酸和DHEA硫酸盐富集，而促肿瘤代谢物犬尿氨酸、TMAO和石胆酸甘氨酸结合物减少。通过构建包含19种血浆代谢物的模型，可以有效区分化疗有反应者和无反应者（AUC=0.908）。

图2. CRC进展过程中代谢物的变化

代谢物、肠道菌群与炎症因子在结直肠癌中的相关性分析

研究发现血浆和粪便代谢物与结直肠癌进展密切相关，其中油酸和L-组氨酸尤为重要。肠道菌群分析显示，在NC、CRA和CRC进展过程中，肠道菌群多样性依次降低，CRC相关的病原体Parvimonas micra、Fusobacterium nucleatum和Peptostreptococcus sp.在NC-CRA-CRC序列中持续富集，而有益菌Lachnospiraceae bacterium、Roseburia sp.和Faecalibacterium sp.则减少。相关性分析也表明，CRC富集的代谢物与致病菌呈正相关。
对血浆代谢物和炎症因子进行相关性分析结果显示，促炎细胞因子（如CXCL10和IL-8）与结直肠癌中富集的代谢物（如犬尿氨酸和油酸）呈正相关，与减少的代谢物（如别胆酸和L-组氨酸）呈负相关；抗炎细胞因子（如IL-4和IL-13）则与富集的代谢物呈负相关。

图3. 微生物代谢物在CRC进展阶段中的相关性和功能作用

关键代谢物在CRC中的作用机制

利用LiP-MS技术，鉴定出油酸在CRC细胞中的受体为ENO1，别胆酸的受体为FXR1。进一步研究发现，油酸通过与ENO1结合激活PI3K/Akt信号通路促进CRC进展，而别胆酸与FXR1结合则抑制MAPK信号通路，发挥抗肿瘤作用。

血浆代谢物组合在结直肠癌诊断中的优越性

通过机器学习和逻辑回归模型，构建了一个包含17种血浆代谢物的诊断组合，在区分CRC与NC、早期CRC与NC，以及CRC与CRA方面均表现出色（图4）。该组合的诊断性能优于粪便免疫化学测试 (FIT)和传统血清标志物，且在三个独立验证队列中得到证实，表明其在结直肠癌早期诊断中具有巨大潜力（图5）。此外，该组合在区分CRA与NC方面也表现良好，AUC值在0.725到0.968之间，准确性优于FIT（图6）。

图4. 血浆代谢物组作为CRC不同阶段的诊断生物标志物

图5.血浆代谢物组合作为CRC的诊断标志物

图6. 血浆代谢物组合作为CRA的诊断标志物

本研究全面阐明了结直肠癌进展过程中血浆和粪便代谢组的变化，并鉴定出在NC、CRA和CRC中显著改变的代谢物，包括富集的油酸和减少的别胆酸。体外和体内实验证实了这些代谢物在结直肠癌进展中的功能意义，并揭示了它们在肿瘤细胞中的受体和下游信号通路。此外，基于血浆代谢物的诊断模型能够准确区分结直肠腺瘤和早期结直肠癌患者，具有高灵敏度和特异性，并在三个独立验证队列中得到证实。总之，本研究强调了代谢物在结直肠癌进展中的关键作用，以及血浆代谢物作为无创早期诊断生物标志物的巨大潜力。

参考文献

Sun Y, et al. Integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as early diagnostic biomarkers. Cancer Cell. 2024 Aug 12;42(8):1386-1400.e8.

责任编辑：肿瘤资讯-Kingsley
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley

08月15日

梁启廉

广东医科大学附属医院 | 肿瘤科

研究表明检测血浆代谢物有助于判断结直肠癌。

08月14日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科

好好学习天天向上

08月14日

尚瑞国

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

如果研究数据结果可行，则结肠癌的诊断更加简便，早癌筛查更加简单。