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十邑论坛第255期｜转移性结直肠癌治疗新篇章：精准靶向治疗与免疫疗法引领未来

08月13日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学大会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了来自威斯康星大学卡本癌症中心的Dustin Deming教授所分享的转移性结直肠癌的新疗法：该领域的发展方向？【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

转移性结直肠癌（CRC）治疗已从过去“一刀切”的模式进入到如今基于分子分型的精准治疗时代。过去患者的治疗方案相似，但现在，我们认识到不同分子亚型mCRC需要不同的治疗策略（表1）。例如，对于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）的患者（约占2%），推荐使用免疫疗法，如抗PD-1治疗，有时会联合使用抗CTLA-4治疗。而对于BRAF V600突变型CRC患者（约占8%），可考虑使用康奈非尼联合西妥昔单抗或帕尼单抗进行靶向治疗，对于 HER2 扩增或过度表达的人群（3%），有多种选择，包括曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、德曲妥珠单抗（允许RAS突变）和曲妥珠单抗联合图卡替尼。此外，对于KRAS G12C突变型CRC患者，阿达格拉西布（Adagrasib）或索托拉西布（Sotorasib）联合西妥昔单抗或帕尼单抗已成为标准治疗方案。除了靶向治疗，对于难治性mCRC患者，目前也有了更多选择，比如已获批的TAS-102联合贝伐珠单抗以及呋喹替尼。总之，目前结直肠癌治疗正朝着更加个体化、精准化的方向发展。我们需要不断探索新的治疗方法，并将其有效地融入到临床实践中，为患者带来更好的治疗效果。

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表1 不同分子分型结直肠癌治疗方案

免疫疗法在结直肠癌治疗中的新进展：机遇与挑战

免疫疗法在结直肠癌治疗中取得了显著进展，特别是对于MSI-H/dMMR患者，帕博利珠单抗已成为一线治疗的标准方案。新研究如Checkmate 8HW结果显示，在MSI-H/dMMR患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗的疗效显著优于化疗，其中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，而化疗组的mPFS为5.9个月（HR 0.21，P＜0.0001）。此外，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的CRC患者中，72%在24个月时仍未进展，显示出其持久的疗效，这为MSI-H/dMMR结直肠癌患者带来了一种新的、更有效的治疗选择（图1）。另外，正在进行的COMMIT和SEAMARK等研究，正在MSI-H/dMMR mCRC患者中评估靶免联合一线治疗方案，以期进一步提高疗效。

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图1. Checkmate 8HW研究结果

多项研究表明，在左半RAS/RAF野生型转移性结直肠癌患者中，使用抗EGFR疗法（如西妥昔单抗或帕尼单抗）联合化疗，与贝伐珠单抗联合化疗相比，在改善总生存期（OS）方面更具优势。FIRE-3研究、CALGB80405研究和PARADIGM研究中抗EGFR疗法联合化疗组的中位OS分别达到了38.3个月、39.3个月和37.9个月，均优于对照组（表2）。

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表2. 抗EGFR疗法联合化疗一线左半RAS/RAF野生型mCRC临床试验结果

BREAKWATER研究评估了康奈非尼联合西妥昔单抗与化疗一线治疗BRAF V600E突变mCRC患者的疗效。安全导入期初步结果显示，该方案耐受性良好，且反应率令人鼓舞。具体而言，康奈非尼联合西妥昔单抗基础上，无论是联合mFOLFOX6还是FOLFIRI，均表现出较高的缓解率（分别为68.4%和75%），且中位无进展生存期也颇具潜力（分别为11.1个月和尚未达到）（图2）。尽管目前数据仅来自少数患者，但我们对这项完整的三期研究及其为患者带来的潜在获益充满期待。当然，将这些联合方案提前到一线治疗中应用时，仍面临NGS检测时间长、报告结果传递不及时等挑战。

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图2. BREAKWATER研究结果（PFS）

ctDNA指导下的精准治疗与抗EGFR再挑战

除了药物研发，ctDNA检测和分子分型也在优化结直肠癌治疗方面发挥着重要作用。例如，PARADIGM研究通过ctDNA技术，精准筛选出无特定基因突变的左半BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，证实帕尼单抗联合mFOLFOX6方案可延长患者的中位OS至42.1个月。这一结果强调了ctDNA分子超选择在实现个体化治疗、提高患者生存获益方面的巨大潜力。

此外，ctDNA还可用于监测耐药、指导抗EGFR再挑战治疗。研究表明，患者在接受抗EGFR治疗后，可能通过多种机制产生耐药性，而这些耐药机制会在治疗停止后逐渐减弱。ctDNA可帮助检测耐药情况，并筛选可能从抗EGFR再挑战中获益的患者。多项前瞻性研究，如CRICKET、CAVE、CHRONOS和VELO等，都证实了ctDNA指导下的抗EGFR再挑战在RAS野生型mCRC患者中具有潜在获益（表3）。目前，FIRE-4、PULSE、STRATEGY和PARERE等临床研究正在进一步探索抗EGFR再挑战的疗效和安全性，以期为患者提供更多治疗选择。

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表3. 部分抗EGFR再治疗前瞻性临床研究结果

免疫疗法在pMMR CRC中的探索与挑战

尽管免疫疗法在dMMR结直肠癌中取得了显著成功，但在错配修复功能正常（pMMR）的患者中，其疗效尚不明确。有研究表明，一部分pMMR转移性结直肠癌患者可能从免疫治疗中获得获益。例如，CheckMate 9X8研究结果显示，在MSS/pMMR CRC患者中，化疗基础上联合免疫治疗能带来PFS生存获益（图3）。此外，其他临床试验也观察到部分pMMR患者对免疫治疗有持久反应，但尚不清楚哪些患者会从中获益。有研究提示，KRAS野生型、无肝转移等因素可能与更好的疗效（如PFS）相关，而肿瘤微环境也可能发挥了重要作用。

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