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《柳叶刀-肿瘤学》突破：吴一龙教授团队国际合作破解EGFR突变NSCLC一线靶向治疗耐药难题

08月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，广东省人民医院吴一龙教授与韩国首尔大学Tae Min Kim教授联合领衔的国际合作研究团队，在权威期刊《柳叶刀-肿瘤学》（Lancet Oncology，IF=41.6）上发表了一项突破性研究成果。该研究特别针对临床广受关注的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受一线靶向药物治疗后出现的耐药性。为解决这一难题，该研究创新性地采用高选择性MET抑制剂特泊替尼（tepotinib）与奥希替尼联合治疗的方案，以应对MET扩增引起的耐药问题。该全球多中心、开放标签的II期临床研究结果表明，这种靶向联合治疗方案在有效性和安全性方面均展现出了显著的潜力，为改善患者的生活质量带来了希望。

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院

中国医师协会副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长

广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

研究背景

EGFR突变NSCLC患者在接受奥希替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后，常因MET扩增而产生耐药性，导致治疗选择受限。MET扩增是EGFR TKIs耐药的最常见次要驱动因素，特别是在使用第三代EGFR TKI奥希替尼治疗的患者中更为常见。

研究方法

INSIGHT 2试验是一项在全球17个国家的179个医学中心开展的多中心、开放标签、II期临床试验。研究纳入了128例晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，这些患者在一线奥希替尼治疗后出现进展，并通过组织活检荧光原位杂交（FISH）检测或液体活检二代测序确认存在MET扩增。

患者接受的治疗方案为每日口服500 mg 特泊替尼联合80 mg奥希替尼。主要研究终点是经FISH检测确认MET扩增的患者的客观缓解率。

研究结果

客观缓解率（ORR）

在经FISH检测确认MET扩增、接受联合治疗且随访至少9个月的98例患者中，确认的客观缓解率为50.0%（95% CI 39.7–60.3），即49例患者实现了部分缓解。

图1 ORR

缓解持续时间（DoR）

中位缓解持续时间为8.5个月（95% CI 6.1–未估计[NE]）。

图2 DoR

肿瘤缩小情况

在77例（79%）患者中观察到肿瘤缩小，13例（13%）患者病情稳定至少6周。

MET扩增特点亚组的ORR

MET基因拷贝数≥10的患者客观缓解率为56.6%（95% CI 42.3–70.2）。
MET/CEP7比值≥2的患者客观缓解率为56.3%（95% CI 41.2–70.5）。

脑转移患者的颅内疾病控制率

在24例基线存在脑转移的患者中，颅内疾病控制率高达79.2%，其中29.2%患者（95% CI 12.6–51.1）实现了客观缓解。

生存期

中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI 4.2–8.1），治疗6个月和9个月时的无进展生存率分别为48%（95% CI 37–58）和30%（95% CI 20–40）。

中位总生存期（OS）为17.8个月（95% CI 11.1–NE），治疗6个月和9个月时的总生存率分别为81%（95% CI 72–88）和71%（95% CI 60–79）。

图3 生存期

安全性分析

3级或以上治疗相关不良事件包括外周水肿（5%，6/128）、食欲减退（4%，5/128）、心电图QT间期延长（4%，5/128）和肺炎（3%，4/128）。

13%（16/128）患者中报告了严重治疗相关不良事件。

4例（3%）患者的死亡可能与试验药物有关。

讨论与结论

在本次INSIGHT 2研究中，特泊替尼联合奥希替尼的治疗方案为EGFR突变NSCLC患者提供了新的治疗选择，尤其是对于那些在一线治疗后出现MET扩增耐药的患者群体。研究结果显示，该联合疗法在提高客观缓解率（50.0%）和中位缓解持续时间（8.5个月）方面表现出显著的疗效，同时在生存期指标上，中位无进展生存期和总生存期分别为5.6个月和17.8个月，这些数据为临床医生提供了有力的治疗依据。

MET扩增作为EGFR TKIs耐药的主要机制之一，其检测对于指导后续治疗至关重要。本研究采用了FISH检测作为诊断MET扩增的标准方法，同时肯定了液体活检在无法获取组织样本时的应用价值，这为临床实践中MET扩增的检测提供了多样化的选择。

联合治疗的优势在于同时靶向两个关键的分子靶点，这种策略不仅针对了肿瘤的EGFR依赖性，也抑制了通过MET通路的旁路激活，从而可能克服耐药性。此外，本研究中联合治疗的安全性和对生活质量的影响也是讨论的焦点，其中大多数不良事件为可管理和可控，这进一步增强了联合治疗方案在临床应用中的可行性。

当然，该研究也存在一定的局限性。非比较性设计和缺乏对照组可能会影响结果的解释，而开放标签的特性可能引入偏差。未来的研究需要通过随机对照试验来验证这些初步发现，并探索不同患者亚群的反应差异。

此外，个体化治疗的潜力在本研究中也得到了体现。通过分析患者的基因组特征，如EGFR Cys797突变、RAS或BRAF突变以及ALK融合，可以为患者提供更为精准的治疗方案。这强调了未来研究需要进一步探索生物标志物在预测治疗反应和指导个性化治疗中的作用。

总之，INSIGHT 2研究不仅为EGFR突变NSCLC患者提供了一种新的治疗策略，也为未来的临床研究和实践指明了方向，特别是在MET扩增的检测、联合治疗的优化以及个体化治疗的进一步探索方面。

参考文献

Wu YL, Guarneri V, Voon PJ, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):989-1002. doi:10.1016/S1470-2045(24)00270-5

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

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一线靶向治疗耐药难题

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解决这一难题，该研究创新性地采用高选择性MET抑制剂特泊替尼（tepotinib）与奥希替尼联合治疗的方案，以应对MET扩增引起的耐药问题