套细胞淋巴瘤（MCL）是一种与cyclin D家族重排有关的成熟B细胞淋巴瘤，通常表达CD5和cyclin D1。EB病毒（EBV）阳性的MCL病例极为罕见，且EBV感染及其在MCL中的转化作用也仍不明确。近期，Case Reports in Hematology杂志报告了一例CD5阴性的经典型MCL病例，该病例在初诊6年后进展为EBV阳性多形性MCL。通过分子研究确认了这两种表型具有相同的克隆起源。目前，关于CD5阴性MCL向EBV阳性多形性MCL转化的病例报道极为有限，因此，对此类病例的梳理对于MCL患者的准确诊断和有效治疗具有重要意义。
病例介绍：一例EBV阴性、CD5阴性的经典型MCL进展为EBV+多形性变异病例
这是一位67岁的男性患者，2017年通过盲肠肿块活检确诊为低分化CD5阴性MCL，骨髓和脾脏受累。外院骨髓活检报告淋巴瘤细胞免疫组化染色显示cyclin D1阳性，CD5和SOX11阴性。
2017年9月至2018年3月，该患者接受了6个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，且治疗反应良好，脾脏体积有所缩小，无其他器官肿大和淋巴结病变。
2021年4月，患者通过结肠镜检查发现大的盲肠肿块，出现疾病进展（PD）。CT扫描显示盲肠不对称增厚，脾脏增大至约24cm。
2021年11月，盲肠活，结果显示持续存在经典型MCL（图1）。淋巴瘤细胞大多很小（图1a），cyclin D1呈阳性，CD5和SOX11呈阴性（图1b）。增殖指数（Ki-67）估计值为10%（图1c）。原位杂交（ISH）检测结果显示EBER阴性（图1d）。
图1.
诊疗经过：从标准治疗到病情转折
2021年5月到2022年4月，该患者每周接受4次利妥昔单抗和来那度胺治疗。来那度胺治疗后，通过影像学检查发现患者处于持续疾病状态，并伴有低热和白细胞计数低（2.78×109/µL）。通过聚合酶链反应（PCR）测定的血清EBV和巨细胞病毒（CMV）水平均为阴性。
2022年6月，该患者开始使用泽布替尼，经过3个月的治疗，患者通过影像学检查获得了非常好的部分缓解（VGPR）。
2023年5月，患者出现反复发烧。感染性检查显示血清EBV滴度为803,517IU/ml。影像学检查显示淋巴结肿大。左侧腋窝淋巴结活检（图2）显示为MCL的多形变异型。淋巴瘤细胞大多较大，核轮廓不规则，经常出现有丝分裂和凋亡体（图2a）。同样，淋巴瘤细胞中cyclin D1阳性，CD5和SOX11阴性（图2b）。流式细胞术检测则进一步证实了CD5阴性。Ki-67估计值为90%（图2c），许多大细胞在EBER-ISH检测中呈阳性（图2d）。淋巴瘤细胞的P53染色呈强阳性，提示TP53突变。t(11,14)IgH::CCND1的FISH检测呈阳性（未显示），确诊为MCL。未检测到 BCL2、BCL6或MYC重排。
PCR分析显示，免疫球蛋白重链和轻链基因重排的克隆峰大小与2021年11月进行的盲肠活检中观察到的克隆峰大小相同（图3），证实了它们具有相同的克隆性。
图2.
图3.
随后，患者接受了奥妥珠单抗和维泊妥珠单抗治疗EBV感染，且血清EBV滴度明显改善，2023年9月的EBV滴度为11,027IU/ml。
2023年9月，患者接受了Tecartus CAR-T细胞输注。
2023年12月的最新PET扫描结果显示没有淋巴结病变。血清EBV滴度也呈阴性。
寻根溯源：EBV感染与MCL的关联
尽管MCL通常不归类为EBV阳性淋巴瘤，但极少数病例可见EBV感染，其发病率为5.8%。研究表明，MCL细胞可能对EBV感染具抗性，且EBV阳性MCL患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较短。
MCL的侵袭性转化涉及复杂的分子和细胞遗传学变化，包括MYC重排、NOTCH2及KMT2B突变。高Ki-67水平（≥50%）的MCL患者常伴有特异性突变，且预后较差。
低级别MCL向高级别MCL的侵袭性转化可能表现为特征性的分子和细胞遗传学结果。可能推动MCL转化的遗传变化包括MYC重排、NOTCH2突变和KMT2B突变。既往的一项研究显示，与Ki-67 水平较低（<50%）的患者相比，Ki-67水平较高（≥50%）的患者具有特异性突变，且生存率较低。EBV感染在MCL中非常罕见，其在MCL发展中的作用尚不明确。一例特殊病例显示，一名70岁MCL患者在自体造血干细胞移植后复发，其肿瘤样本中同时存在EBV阴性的经典型MCL和EBV阳性的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）区域，提示EBV感染可能促进MCL向相关疾病的转化。
在本病例中，患者最初被诊断为CD5阴性的经典型MCL，后发展为EBV阳性的多形性MCL。分子学研究显示，这两种表型的MCL具有相同的克隆起源，表明EBV感染可能在MCL的进展中起到了推动作用。此外，EBV阳性的MCL与不良预后相关，强调了在MCL患者中检测EBV感染的重要性。
小结：深入理解，指导治疗
MCL的特点是t(11; 14) (q13; q32)易位，导致cyclin D1过表达。MCL临床表现多样，涵盖隐匿型、侵袭型及中间型，并分为低分化与高分化两类。低分化经典淋巴细胞变型进展相对缓慢，而高级别亚型（如多形性、类囊性）则进展迅速，伴随更高的分子与细胞遗传学异常率。
EBV感染多与高级别B细胞淋巴瘤有关，如cHL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL），而与低级别淋巴瘤如滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的相关性较弱。一般来说，EBV阳性淋巴瘤患者的预后比EBV阴性淋巴瘤患者差。与EBV阴性的cHL患者相比，EBV阳性cHL患者的3年无事件生存（EFS）和OS率更差。此外，EBV感染在DLBCL中与年龄增长及疾病晚期正相关，而在CLL中则预示着更短的治疗反应时间和更低的生存率。研究还发现，诊断时的无细胞血清EBV DNA与更晚期的疾病、更高的疾病复发率和更低的生存率有关。
总之，本文报告了一例EBV阳性或可能由EBV驱动的CD5阴性MCL从低级别变型转化为更具侵袭性的多形性变型的病例。因此，建议在临床上对MCL转化患者进行EBV感染检查，以优化治疗策略与患者管理。
在本文所报告的CD5阴性套细胞淋巴瘤（MCL）病例中，关于EBV阳性多形性变异转化的以下哪个陈述是正确的？
A. EBV感染在MCL中非常常见，并且与疾病的侵袭性转化直接相关。
B. 患者最初诊断时的MCL是EBV阳性，后来转化为EBV阴性的多形性变异型。
C. 该病例表明，EBV阳性的MCL极为罕见，并且与不良预后相关。
D. 患者接受的CAR-T细胞疗法未能有效控制病情，导致EBV滴度持续升高。
上一期《寻根溯源丨全球首例！CAR-T细胞疗法或可攻破SLE-ITP治疗壁垒》的答案为B、D
Song A, Li J Y, Cockey S G, et al. EBV‐Positive Pleomorphic Variant Transformation of CD5‐Negative Mantle Cell Lymphoma: A Rare Case Report and Literature Review[J]. Case Reports in Hematology, 2024, 2024(1): 3267739.
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