抗体偶联药物（ADC）引领着如今肺癌精准治疗的新浪潮，在第十八届长白肿瘤年会期间，国内肺癌大咖吉林省肿瘤医院程颖教授、广东省人民医院吴一龙教授、福建省肿瘤医院黄诚教授、武汉大学人民医院宋启斌教授，针对目前ADC药物的引领者——HER2 ADC德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）和TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd/DS-1062）的最新进展和未来方向，展开了深度探讨和交流，为临床医生提供了有关ADC在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的新视角和新启示。
【肿瘤资讯】梳理大咖对话精华内容，以飨读者。
一级教授、博士研究生导师、博士后工作站导师
吉林省癌症中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家
首席专家、二级主任医师、教授
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
一级主任医师、教授、博士研究生导师
欧洲自然科学院院士
国家癌症中心肺癌质控专家
中国医师协会第五届理事会 理事
结构优势是ADC取得成功的关键，HER2 ADC、TROP2 ADC均已取得较大突破
HER2突变是NSCLC患者中的一类少见突变，既往临床上一般采用小分子靶向药物，但既往探索中小分子TKI在此类患者中疗效不佳，有效率不到30%。创新型药物ADC是“精准”与“强效”的结合，由特异性抗体、连接子和细胞毒药物载荷三部分组成，有效克服了传统疗法的局限性。如今，ADC药物德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC领域取得了重大成功，背后重要的原因是，ADC既能作用于精准靶点，又能为该靶点带来高效细胞毒药物，二者双管齐下，最终带来了成功。另有别于其他ADC药物，德曲妥珠单抗已在HER2突变晚期NSCLC患者中取得了较大的突破，它用于二线及以上患者时，展现出优异的疗效和良好的安全性。
不同于HER2，TROP2在多种实体瘤中往往高表达概率较高。临床前研究显示，TROP2分别在约64%、75%的肺腺癌、肺鳞癌患者中高表达，目前TROP2已成为ADC药物相关临床研究的重要靶点之一。我们对Dato-DXd寄予了非常大的期望，中国开展的TROPION-PanTumor02研究和全球TROPION-Lung01研究在最初设计时均将鳞癌和腺癌都纳入其中。2023 ESMO大会上，TROPION-Lung01已在总人群中公布了PFS主要终点积极阳性结果。TROPION-PanTumor02研究结果也较优，NSCLC队列的ORR达到45%。其中非鳞癌患者和伴有AGA患者的疗效和获益更优。
德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）将开创HER2突变晚期肺癌治疗新格局
中国人群研究结果与国际研究结果一致，德曲妥珠单抗在中国人群中的疗效更理想
DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗用于HER2过表达和HER2突变转移性NSCLC的疗效。DESTINY-Lung02是一项多中心、随机双盲、剂量优化、非对照研究，旨在评估5.4mg/kg、6.4mg/kg德曲妥珠单抗用于经治HER2突变转移性NSCLC患者的疗效。令人关注的是，DESTINY-Lung01/02研究已在国际会议上多次公布结果，且随着随访时间的延长，德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者中显示出的优异疗效、良好安全性证据越来越充分。在国际临床研究基础上，程颖教授牵头开展了DESTINY-Lung05研究，以评估5.4mg/kg德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC中国人群中的疗效。今年AACR大会上公布的结果显示，有58.3%的患者达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR），有1.4%的患者能达到CR，中位无进展生存期（PFS）未达到，12个月PFS率为55.1%，研究结果非常令人鼓舞。
总体而言，德曲妥珠单抗在中国和全球人群中疗效基本一致。从临床价值角度，5.4mg/kg德曲妥珠单抗在中国人群中的初步结果比预想中的结果更理想，有效率近60%。
德曲妥珠单抗早在2022年获得FDA批准，并获得国内外权威指南推荐
基于DESTINY-Lung01/02研究结果，德曲妥珠单抗已于2022年8月获得FDA批准上市，用于HER2突变晚期NSCLC的后线治疗。截至目前，德曲妥珠单抗已获得国内外指南的一致推荐，是CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中目前唯一被推荐的HER2 ADC，且2024版CSCO指南已将德曲妥珠单抗从III级推荐升级为II级推荐。NCCN非小细胞肺癌诊疗指南中，德曲妥珠单抗是HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗选择的优选推荐。
DESTINY-Lung04 、DESTINY-Lung03研究结果有望重塑未来临床治疗新格局
德曲妥珠单抗已在二线治疗领域取得成功，因此从二线前移至一线的探索是未来方向。目前尚无针对HER2靶点的标准疗法，HER2突变晚期NSCLC的治疗方案和驱动基因阴性患者的治疗方案类似，均需要采用免疫±化疗作为一线治疗方案。通过与目前标准疗法相比，HER2 ADC取得优势才能建立新的治疗地位。III期DESTINY-Lung04研究旨在评估一线德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗＋含铂化疗（标准治疗）在初治HER2突变不可切除局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。德曲妥珠单抗若能取得更优的结果，将会成为HER2突变晚期NSCLC的一线全新治疗标准。
DESTINY-Lung01研究结果提示，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC患者中显示初步良好的疗效；且HER2过表达在晚期NSCLC患者中的发生率更高，约为2.4%-38%。德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC患者中的潜力值得探索。Ib期DESTINY-Lung03研究探索了一线德曲妥珠单抗＋免疫±化疗治疗转移性HER2过表达非鳞状NSCLC患者的疗效。
HER2突变/过表达双适应症获批将带来新方向和新思考
值得关注的是，FDA已批准德曲妥珠单抗用于不可切除或转移性HER2过表达实体瘤患者的适应症，即在所有实体瘤中，若免疫组织化学（IHC）检测发现HER2过表达（3＋），在美国即可采用德曲妥珠单抗作为治疗方案。德曲妥珠单抗未来在HER2过表达、HER2突变两个领域适应症的获批，这对中国的临床检测也提出了新的需求。
除此之外，HER2变异机制需要更多的探索和研究，例如HER2突变、过表达、扩增的致癌机制等，都是值得探索的方向。对这些问题的深入了解，将助力我们未来更好的设计和开展临床研究。另一方面，了解清楚肺癌中HER2过表达和HER2突变的相关性，以及是否有相关性，可能会进一步改变未来临床研究的思路。
德达博妥单抗（Dato-DXd/DS-1062）引领经治晚期NSCLC治疗新方向
Dato-DXd在非鳞状晚期NSCLC中国人群和全球人群均展现优异疗效
III期TROPION-Lung01旨在评估德达博妥单抗（Dato-DXd/DS-1062）对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。主要终点为BICR评估的PFS和OS（独立双终点）。非鳞非小细胞肺癌（NSQ-NSCLC）亚组最新数据显示：Dato-DXd对比多西他赛提升客观缓解率（ORR）近3倍（31% vs 13%），Dato-DXd组的中位PFS达5.5个月，较多西他赛组提升近2月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63），Dato-DXd组和多西他赛组的6个月PFS率分别为46.6% vs 28.2%。目前，NSQ-NSCLC人群的OS数据尚未成熟，但Dato-DXd组已展现出可观的获益趋势，其中位OS为13.4个月，较多西他赛组延长2月，降低疾病死亡风险21%（HR=0.79）。
I/II期TROPION-PanTumor02旨在评估Dato-DXd在中国晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性。NSCLC队列纳入伴或不伴AGA的中国局部晚期或转移性NSCLC患者（年龄≥18岁），既往接受过免疫疗法+铂类化疗（不伴AGA）或靶向治疗和铂类化疗（伴AGA）。中位随访8.1个月时的结果显示，总人群确认的ORR为45.0%，均达到PR，其中非鳞癌亚组患者的ORR为56.5%，EGFR突变患者的ORR达到75.0%。经ICR评估总人群确认的DCR为85.0%，中位DoR为8.3个月，中位PFS为7.4个月，非鳞癌亚组患者显示出更优的中位PFS，达到9.6个月。
总体而言，中国开展的TROPION-PanTumor02研究和全球大型III期TROPION-Lung01研究结果一致，Dato-DXd在非鳞状NSCLC患者中均展现出优异的疗效，其中伴有AGA患者的疗效更优。Dato-DXd将为非鳞状NSCLC和伴AGA患者带来更大获益。
多项大型III期研究正在探索"Dato-DXd+"免疫＋化疗在晚期肺癌多领域的潜力
基于前期的探索，Dato-DXd一线治疗领域的大型全球III期研究正在开展中，TROPION-Lung07旨在探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗±化疗一线治疗PD-L1 TPS <50%晚期NSCLC患者的疗效。TROPION-Lung08旨在评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS ≥50% 晚期NSCLC疗效和安全性，目前两项研究正在招募患者。除ADC联合PD-1抑制剂外，Dato-DXd亦在积极开展联合PD-L1抑制剂等更多免疫检查点抑制剂的相关研究，例如AVANZAR是一项国际多中III期临床研究，旨在评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋化疗用于局部晚期或晚期NSCLC患者一线治疗的疗效，目前也正在开展中，研究结果非常值得期待。
生物标志物指导的临床研究是ADC药物未来研究方向之一
最初研究设计时，大家一致认为，TROP2在晚期NSCLC中广泛表达，因此不必检测特定靶点，TROP2 ADC会在几乎所有肿瘤中都发挥疗效。但从目前取得的研究结果来看，我们又回到了原点，我们未来仍然可能需要重新检测靶点，以期ADC药物能精准的、更好的发挥疗效。值得庆幸的是，我们在今年ASCO大会上报道了ICARUS-LUNG01研究回顾性分析。结果发现，能从Dato-DXd单药中获益的TROP2表达范围广。未来Dato-DXd相关研究将聚焦生物标志物指导的治疗，患者疗效和获益有望得到进一步提高。
深究ADC结构及作用机理，探索ADC药物
未知新方向
ADC通过连接子将特异性抗体和细胞毒药物偶联，使药物发挥精准的抗肿瘤作用。
①抗体：合适的抗体取决于找到合适的特异性抗原，并决定了精准地将药物引导到特异性肿瘤细胞表面，二者结合才能更精准地实现精准治疗。因此发现更多抗原，开发并优化抗体是未来方向之一。
②连接子：目前我们对连接子的认识并不完全清楚，连接子可能导致脱靶问题。连接子在未到达肿瘤细胞前裂解，会带来更多安全性问题。保障连接子更稳固，只在肿瘤细胞内裂解，是技术平台需要考虑的问题。
③有效载荷：新出现的核素代替目前的细胞毒药物，是非常令人期待的研究方向。
另一方面，从ADC作用机理入手探索ADC的耐药机制是未来方向。ADC发挥作用需要经过多个环节：进入血液循环、抗原抗体的结合、内化后真正达到靶病灶。
因此，ADC的耐药机制涉及多个方面。
①整体药物的耐药性：ADC进到体内后的药物吸收、分布、代谢、剂量、给药方式等，可能会导致耐药。
②抗体的耐药性：包括ADC清除、抗原丢失无法与抗体结合、内化紊乱导致ADC不能真正发挥靶向作用等可能的机制。
③有效载荷产生耐药性的机制：有效载荷靶点的改变、抗凋亡蛋白的上调、细胞信号通路的激活、有效载荷的清除等因素。但这些原因目前都不明确；另外从深层角度，通过Biomarker更精准的探索耐药机制，并针对耐药原因给予相应治疗，也是未来的研究方向。
总结
ADC药物引领着精准治疗的最新前沿，德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）和德达博妥单抗（Dato-DXd/DS-1062）有望开创未来晚期肺癌治疗的新局面。随着相应适应症未来在中国的获批，更多晚期NSCLC将有新的治疗选择。而随着新型ADC药物逐渐进入临床，未来可能面临新的问题，针对具体临床问题，有效解决并克服难题，是未来的研究方向之一。 在精准治疗新时代，生物标志物指导的治疗仍是重要的探索方向，可指导临床筛选优势人群并给予精准化治疗。
排版编辑：肿瘤资讯-Ale
苏公网安备 32059002004080号
