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【BOC/BOA 2024 China】吴一龙教授：Current Standard Practice after ASCO 2024

07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是临床肿瘤领域的顶级学术盛会，大会上公布的研究代表着临床肿瘤学研究的前进方向，相关成果深刻地影响和改变了肿瘤学临床实践。在每年ASCO大会之后，中国会举办诸多ASCO会后会，对ASCO大会上公布的研究进展进行学习和传播。在本次“Current Standard Practice after ASCO 2024”肺癌部分，我国肺癌领域著名专家吴一龙教授解读相关重磅研究进展及其对临床实践的影响。【肿瘤资讯】整理吴一龙教授讲课精华内容，以飨读者。

微信图片_20240707193546.jpg 吴一龙教授

NSCLC辅助靶向治疗进展

EGFR突变可手术NSCLC辅助靶向治疗：尘埃落定（2020-2023）

ADAURA研究证实非小细胞肺癌（NSCLC）根治术后患者接受奥希替尼辅助治疗可以获得更优的临床结局。2023年ASCO大会及NEJM杂志公布了ADAURA研究5年总生存期（OS）结果，无论是IB-IIIA期还是II-IIIA期NSCLC患者，以及无论在随机化前是否接受辅助化疗，相较于安慰剂，奥希替尼可显著提高EGFR突变NSCLC患者5年OS率，降低51%的死亡风险（风险比[HR]均为0.49）。

ALK融合可手术NSCLC辅助靶向治疗：ALINA一骑绝尘

今年ESMO大会上ALINA研究首次公布了，阿来替尼用于ALK融合阳性NSCLC术后辅助治疗的阳性结果。结果显示，不论在II-IIIA期还是IB-IIIA期患者中，阿来替尼辅助治疗对比辅助化疗明显降低疾病进展或死亡风险76%（HR=0.24）。今年ASCO大会上ALINA研究再次亮相，公布了HRQoL长期随访结果。与标准化疗头对头相比，阿来替尼可延长IB-IIIA期患者无病生存期（DFS），并且患者还能获得更好的生活质量。

辅助靶向治疗需要解答的问题

基于ADAURA和ALINA研究，美国FDA已批准奥希替尼和阿来替尼用于携带相应驱动基因变异NSCLC根治术后患者的辅助治疗。尽管临床研究已证实靶向治疗药物在辅助治疗中的优效性，但辅助靶向治疗还有许多亟待探索和解决的问题。例如，是否需将辅助靶向治疗与化疗联合、辅助靶向治疗的用药剂量和时长等问题。

ADAURA和ALINA研究采取了两种不同的治疗模式，ADAURA研究中患者先接受或不接受辅助化疗，再接受辅助靶向治疗；而ALINA研究将辅助化疗与靶向治疗直接进行头对头比较，靶向治疗组的患者无需接受任何化疗，且取得了良好的结果。但在我们的一项调查中，针对IIIA或IIIB期ALK融合阳性NSCLC患者，50.5%的临床医生仍然会推荐患者先接受辅助化疗，化疗结束后再进行阿来替尼治疗。我们看到，ADAURA和ALINA两项研究得到了同样的结论，即无论采取哪种治疗模式，辅助靶向治疗均优于辅助化疗。因此，我们还有许多工作要做，以改变目前过分强调化疗的理念和治疗模式。

辅助化疗在驱动基因阳性NSCLC术后患者中的价值

ALINA研究已经证实，相较于辅助化疗，靶向治疗可为患者带来更好的预后，但ADAURA研究并未将辅助化疗与靶向治疗进行头对头比较。在ADAURA研究的亚组分析中，辅助化疗后接受奥希替尼治疗的患者DFS HR为0.29，即减少71%的疾病复发和死亡风险；而未接受辅助化疗直接进行奥希替尼治疗的患者DFS HR为0.36，即减少64%的疾病复发和死亡风险。这是否提示，辅助化疗真的可以使接受奥希替尼治疗的患者获益更多？

从不同亚组患者生存曲线可见，实际上无论患者是否先接受辅助化疗，奥希替尼治疗后DFS生存曲线几乎重合，2年时DFS率均为89%。随机至安慰剂组的患者，接受辅助化疗亚组患者的生存曲线明显劣于未接受辅助化疗患者，2年时DFS率分别为49%和58%，这提示奥希替尼对接受或不接受辅助化疗患者造成的HR差异是由辅助化疗亚组患者DFS更差所导致的。在ADAURA研究5年OS更新数据中，无论患者随机至奥希替尼组或者安慰剂组，接受或不接受辅助化疗患者的5年时OS率没有明显差异，这进一步证实辅助化疗并不能为EGFR突变NSCLC带来更多生存获益。

局部晚期或晚期/转移性NSCLC治疗进展

LAURA研究

在今年ASCO大会上，LAURA研究备受瞩目。LAURA研究入组根治性放化疗后未出现疾病进展的III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC患者，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂治疗。最终研究取得了非常亮眼的阳性结果。相较于安慰剂，奥希替尼治疗可明显降低局部晚期NSCLC患者84%的疾病进展或死亡风险（PFS HR=0.16）。

局部治疗在转移性NSCLC患者中的作用

在以往的临床实践中，我们通常在患者接受一定周期数的系统治疗（包括免疫治、化疗）后，继续给予系统维持治疗（ST）±局部巩固治疗（LCT）。这两种治疗模式哪种更适合转移性NSCLC是值得讨论的问题，即LCT是否真正能为转移性NSCLC带来更多获益？今年ASCO大会上公布了一项有意思的研究——NRG-LU002研究，该研究纳入4周期一线诱导/系统治疗（化疗±免疫治疗）后未出现疾病进展的转移性NSCLC患者，随机分组分别接受ST或ST+LCT（针对所有病灶的放疗/SBRT联合或不联合手术治疗）。然而结果令人失望，两组间患者PFS和OS生存结局相似，没有任何差异和趋势，这证实了LCT在转移性NSCLC患者中的无效性。

转移性NSCLC患者的药物治疗时长

转移性NSCLC患者还有一个需要重点关注的问题，即药物治疗的时长。在目前临床实践中，患者通常要一直接受系统治疗直到疾病进展换药、或出现不可耐受的毒性。为减少药物治疗时长和不必要的经济负担及药物毒性，吴一龙教授团队开展了有关药物假期模式的探索。

研究纳入局部晚期或转移性EGFR/ALK阳性NSCLC患者，先给予患者标准系统治疗，再根据影像学随访结果、肿瘤标志物和基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的分子残留病灶（MRD）检测结果对患者实行药物假期：若影像学未发现明确可测量病灶，CEA和MRD均阴性，则患者可以停止系统治疗；若患者出现影像学进展，或CEA、MRD任一转为阳性，则重新开始药物治疗；药物假期与重新治疗循环往复。

结果发现，这种药物假期模式下会出现三种患者群体：A组患者在超过2年的随访过程中100%未出现疾病进展，提示此类患者非常适合接受药物假期模式；B组患者是反复出现进展与药物假期的患者，中位无进展生存期（PFS）为20.2个月。对比既往研究数据，常规接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中位PFS通常约为19个月。两项数据接近，提示当前新的药物假期模式可以得到与既往持续药物治疗模式相似的PFS；C组患者（占比25%）在药物治疗期间或药物假期内很快出现疾病进展的患者，中位PFS为5.5个月，无法从药物假期模式中获益。全部入组患者中位PFS为18.4个月，中位至下次治疗时间（TTNT）为29.3个月，中位药物假期时长（DH）为9.1个月。研究得出结论，药物假期模式可使约75%的患者获益，部分患者不适合药物假期模式。

NSCLC免疫治疗进展

围手术期治疗模式

从2015年至2024年，免疫治疗在NSCLC领域不断取得新的突破。当前NSCLC免疫治疗领域需要重点探索最佳的新辅助或围术期免疫治疗模式。从CheckMate 816和KEYNOTE-671研究数据中可以发现，单纯新辅助免疫治疗与围术期免疫治疗可获得相似的4年OS率。此外，新辅助或围术期免疫治疗在生存结局上可能均优于单纯辅助免疫治疗。

pCR的作用

另一个需要重点关注的问题是病理完全缓解（pCR）的作用。汇总新辅助免疫治疗和围术期免疫治疗相关研究数据，我们发现，所有达到pCR的患者术后几乎均未出现复发，无事件生存率（EFS）接近100%。因此，pCR可能提示疾病的完全治愈，不需要进行术后辅助治疗。

MRD是否能指导治疗？

免疫治疗领域第三个问题是什么指标可以指导治疗。吴一龙教授团队在去年报道了一项研究成果，受试者依据PD-L1表达水平进行分层：对于PD-L1≥50%的患者术前给予新辅助单纯免疫治疗或免疫治疗联合化疗；对于PD-L1＜50%的患者术前给予新辅助免疫治疗联合化疗。所有患者在术后均接受辅助免疫治疗，同时采集患者外周血进行MRD检测。这一研究除了验证围术期免疫治疗的可行性以外，还发现术前最后一次及术后第一次采血时MRD阴性的患者2年时EFS率超过90%，初步提示了MRD指导围术期治疗的可行性。

转化治疗

局部晚期NSCLC的最佳治疗模式一直存在争议，既往常用的治疗模式包括手术治疗和放化疗±免疫治疗。吴一龙教授团队开展了一项研究，研究纳入III期不可切除NSCLC患者，在新辅助免疫±化疗诱导治疗后，通过MDT团队的讨论为患者选择局部治疗后再进行免疫辅助/巩固治疗，研究结果近期发表于Cancer Cell。结果发现，免疫＋化疗诱导治疗后患者ORR达到58%、18个月EFS率为56.6%。初始不可切除NSCLC患者25%转化为了可手术切除的患者，18个月时EFS率接近75%；其余患者在免疫治疗后接受了同步放化疗，18个月EFS率接近70%。两种结局的患者数据对比提示，转化为可手术的患者可以有更好的预后；研究结果有望为III期不可切除NSCLC带来新的治疗模式。

结语

早期肺癌治疗变革：治愈和个体化

术后靶向治疗已成为EGFR敏感突变或ALK融合阳性NSCLC的标准治疗。
MRD监测开始融入到早期肺癌个体化治疗策略中。
新辅助靶向治疗似乎不同于新辅助免疫治疗，前者在于提高切除率，后者在于提高生存率。
新辅助/围术期免疫治疗似乎优于辅助免疫治疗。
基于病理学完全缓解和/或围术期MRD阴性的减量治疗概念开始萌芽。

局部晚期肺癌治疗变革：治愈和个体化

LAURA模式已成为EGFR突变不可切除NSCLC的标准治疗模式。
PACIFIC和GEMSTONE模式仍然是III期不可切除NSCLC的标准治疗模式。
驱动基因阴性的III期NSCLC，正在重新定义可切除和不可切除的定义。
MRD研究正在成为研究热点，有可能指导适应性治疗。

在EGFR-TKI联合治疗领域，FLAURA2和MARIPOSA研究结果证实，EGFR-TKI联合治疗方案可进一步提升EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS约7-9个月。关于联合治疗策略的原则，总体上，EGFR突变晚期NSCLC患者需要更高效、毒性更低的联合方案。

晚期NSCLC领域：

临床实践中同时根据患者驱动基因状态和PD-L1表达水平选择治疗手段。
对于EGFR敏感突变NSCLC患者，我们可采用靶向治疗±化疗。
EGFR 20号外显子插入突变患者，优选舒沃替尼或amivantamab联合化疗。
其他驱动基因阳性患者可以选择对应的靶向治疗。
驱动基因阴性患者，若PD-L1≥50%，我们可以考虑单纯免疫治疗。
PD-L1表达＜50%的患者，我们应该优选免疫治疗联合化疗。

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责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno